Optimized Chemotherapy Scheme for Advanced Lung Adenocarcinoma Patients
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摘要: 目的 通过比较不同化疗方案治疗晚期肺腺癌患者的疗效、不良反应、生存情况并分析影响药物疗效的因素，为临床优化选择化疗方案提供依据。方法 回顾性分析141例ⅢB期至Ⅳ期肺腺癌初治患者的临床病例资料，比较培美曲塞+奈达铂、培美曲塞+顺铂/卡铂和三代化疗药+顺铂/卡铂三种一线治疗方案的疗效、不良反应、生存情况，并分析影响药物疗效的因素。结果 （1）药效：培美曲塞+奈达铂、培美曲塞+顺铂/卡铂、三代化疗药+顺铂/卡铂组客观缓解率（objective response rate, ORR）分别为35%、25%、18.52%，疾病控制率（disease control rate, DCR）分别为90%、82.5%、85.19%。三组间ORR、DCR比较，差异无统计学意义（P均＞0.05）。（2）药物疗效影响因素：性别、年龄、吸烟史、有无慢性病、器官转移数目、有无脑转移均不会影响药物DCR。亚组分析三个治疗组间及（培美曲塞+奈达铂）组内比较上述因素下患者的DCR差异均无统计学意义。应用培美曲塞联合铂剂一线治疗晚期肺腺癌患者，EGFR野生组的ORR与DCR分别为28.57%、78.57%；突变组为30.77%、80.77%，差异无统计学意义（P均＞0.05）。（3）不良反应：培美曲塞+奈达铂组白细胞计数减低发生率低于其他两组，差异有统计学意义（P=0.007）。（4）生存分析： 培美曲塞+奈达铂、培美曲塞+顺铂/卡铂、三代化疗药+顺铂/卡铂三组中位无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为8、5、7 月。含培美曲塞组间、含顺铂/卡铂组间比较，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。结论 培美曲塞+奈达铂方案一线治疗晚期肺腺癌有相对较高的ORR及DCR趋势，中位PFS相对延长，不良反应小，血液学毒性明显减低。性别、年龄、吸烟史、有无慢性病、器官转移数目、有无脑转移等因素均不会影响药物疗效；培美曲塞联合铂剂一线治疗晚期突变型肺腺癌疗效略优于野生型的趋势。临床医师可酌情优选培美曲塞+奈达铂方案对晚期肺腺癌患者进行一线治疗。Abstract: Objective To compare the efficiency and toxicity of different chemotherapy regimens in treating advanced lung adenocarcinoma patients, to analyze the factors affecting drug efficacy and survival of patients, thus to provide better options for clinical treatment of advanced lung adenocarcinoma patients. Methods We reviewed and analyzed the clinical data of 141 hospitalized patients who were diagnosed pathologically as phase ⅢB or Ⅳ lung adenocarcinoma and treated initially. The patients were separated into three groups: Pemetrexed+Nedaplatin group, Pemetrexed+Cisplatin/Carboplatin group and New agent+Cisplatin/ Carboplatin group. After the treatment, we compared the efficiency and toxicity of different chemotherapy regimens, and the factors affecting drug efficacy and survival of patients. Results (1) Drug effects: objective response rates(ORR) of three groups were 35%, 25% and 18.52%; disease control rates(DCR) were 90%, 82.5% and 85.19%, without statistical significance(P>0.05); (2) Influence factors for efficiency of different treatment: The factors: gender, age, smoking history, and with or without chronic diseases, the number of metastasis organs, with or without brain metastasis, didn't affect DCRs of three groups; subgroups analysis showed that DCRs among either the three groups or Pemetrexed+Nedaplain groups made no statistical significance. EGFR wild patients who were treated with Pemetrexed and Platinum had ORR of 28.57% and DCR of 78.58%. The mutation group's ORR and DCR were 30.77% and 80.77%, without statistical significance(P>0.05). (3) Adverse events: Pemetrexed+Nedaplatin group had lower incidence of white blood cell reduction than the other two groups(P=0.007). (4) Survival analysis: The three groups' median progression-free survivals(PFS) were 8, 5 and 7 months. The PFS between each two groups had statistical significance(P<0.05). Conclusion Pemetrexed+Nedaplatin, as the first-line therapy for advanced lung adenocarcinoma patients, has higher ORR and DCR tendency, longer PFS and lower incidence of adverse event, especially in hematological toxicity. The factors: gender, age, smoker, the number of metastasis organs, with or without brain metastasis and with or without chronic disease, will not affect the effect of drugs. EGFR mutation patients have better effects tendency than wild ones who were treated with Pemetrexed and Platinum initially. Clinicians could take Pemetrexed+Nedaplatin as the first-line therapy for lung adenocarcinoma patients.
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Key words:
- Lung adenocarcinoma /
- Pemetrexed /
- Nedaplatin /
- First-line therapy /
- Chemotherapy
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0 引言
上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）的死亡率位居妇科恶性肿瘤中病死率的首位，由于其发病隐匿，大部分患者就诊时已处于中晚期，并且已向盆腹腔扩散和远处转移等，所以如何做到早期诊断是一大难题[1-2]。EOC的病因尚不清楚，大量研究证实其发生发展可能是多基因、多步骤、多阶段改变的过程[3-4]。近年来，有学者研究发现细胞内一些结构如细胞骨架的改变可能与细胞癌变密切相关[5-6]。胰岛素受体酪氨酸激酶底物p53蛋白（insulin receptor tyrosine kinase substrate p53, IRSp53）目前已被证实是一个控制细胞迁移能力的关键蛋白，可以启动恶性肿瘤侵袭过程中丝状伪足的形成，并对癌细胞的运动能力产生相应的影响[7-8]。基于此，本研究初步探讨IRSp53蛋白表达在EOC发生发展中的作用，旨在了解IRSp53蛋白表达的变化在EOC早期诊断和预后中的作用，为临床治疗EOC提供新的思路。
1 资料与方法
1.1 标本收集
选择西宁市第一人民医院2008年1月至2010年12月76例经病理学专家进行组织学认定的手术存档ECO组织蜡块，均取自女性患者。标本制片后，分别进行免疫组织化学检测。EOC患者中位年龄为52（30~76）岁，组织病理分级参照国际妇产科协会（FIGO）联合国际妇科肿瘤协会（IGCS）共同制定的妇科恶性肿瘤分期标准（2000年）：Ⅰ期13例，Ⅱ期18例，Ⅲ期39例，Ⅳ期6例；组织病理分级参照WHO肿瘤组织学分类标准（1999年）：G1级20例，G2级25例，G3级31例；病理学类型：浆液型47例，黏液型20例，透明细胞型9例；淋巴结转移25例，无淋巴结转移51例。所有病例均有完整的病理资料，并且EOC患者均为初发，术前均未接受过放化疗治疗。本研究征得所有研究对象的知情同意和本院伦理委员会批准，实验过程严格按照国家伦理学审查机构和协议进行。
1.2 主要试剂
鼠抗人IRSp53单克隆抗体（ab106775）购自英国Abcam公司，抗体稀释液、免疫组织化学二抗试剂盒和浓缩型DAB试剂盒均购自美国Santa Cruz公司。
1.3 免疫组织化学方法
存档蜡块制成厚4 μm的连续病理切片，以PBS代替一抗作阴性对照，用已知阳性切片作阳性对照，抗原修复采用EDTA（pH9.0）抗原修复液高压锅热修复。鼠抗人IRSp53单克隆抗体的工作浓度为1:200，置于4℃冰箱孵育过夜。PBS冲洗2次，滴加二抗后室温孵育30 min，DAB显色，苏木精对比染色，脱水、透明、封固。
1.4 阳性结果判断
IRSp53阳性表达判定：以细胞质呈现棕黄色及棕褐色颗粒者为阳性细胞，测定时采用双盲法，由两名经验丰富的病理科医生在200倍光学显微镜下随机选择5个视野进行半定量计数[6]。根据染色强度，无色积分为0分，浅黄色积分为1分，棕黄色积分为2分，棕褐色积分为3分；阳性细胞数比例 < 25%为0分，25%~50%为1分，50%~75%为2分，> 75%为3分。将每张切片的染色强度评分和阳性细胞比例评分相乘，乘积0~1为（-），2~3分为（+），4~6分为（++），7~9分（+++），最后将（++）和（+++）为高表达组，（-）和（+）为低表达组。
1.5 统计学方法
采用SPSS13.0软件，计量资料以（x±s）表示，进行t检验和Mann-Whitney U非参数检验；计数资料采用χ2检验，生存曲线采用Kaplan-Meier法进行评估，IRSp53不同程度表达与病理分级之间关系采用Wilcoxon秩和检验，线性相关性研究采用Spearman相关分析法，P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 IRSp53在EOC中的表达
免疫组织化学法检测结果显示，IRSp53蛋白主要表达于胞膜和胞质中，在细胞核中基本无表达，呈棕黄色颗粒，见图 1。
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图 1 IRSp53在EOC组织中的表达 (×200)Figure 1 The expression of IRSp53 in EOC tissues (×200)A: negative expression of IRSp53 in EOC tissues; B: high expression of IRSp53 in serous EOC tissues; C: low expression of IRSp53 in serous EOC tissues; D: positive expression of IRSp53 in mucinous EOC tissues; E: positive expression of IRSp53 in transparent cells EOC; EOC: epithelial ovarian cancer2.2 IRSp53在EOC组织中的表达水平与患者临床关系
76例EOC组织中，IRSp53蛋白的表达与FIGO分期（Z=-3.526, P=0.000）、组织病理分级（Z=-2.471, P=0.013）、病理学类型（Z=-2.305, P=0.029）、淋巴结转移（Z=1.124, P=0.008）和CA125水平（Z=1.462, P=0.000）显著相关，见表 1。
表 1 IRSp53在EOC组织中的表达与临床病理特征关系Table 1 Relationship between IRSp53 and clinical characteristics in EOC
2.3 EOC组织中IRSp53表达与病理分级关系
Wilcoxon秩和检验结果显示，与G1级相比，G2、G3级EOC组织中IRSp53蛋白表达强度显著升高（P < 0.05）；与G2级相比，G3级EOC组织中IRSp53蛋白表达强度显著升高（P < 0.05）。Spearman相关分析结果显示，IRSp53的表达强度与组织病理分级之间呈显著正相关性（r=0.779, P < 0.05），见表 2。
表 2 IRSp53在EOC组织中的表达及其与病理分级的关系 (n=76)Table 2 Relationship between IRSp53 and pathological grading in EOC (n=76)
2.4 IRSp53表达与EOC患者预后的关系
45例IRSp53蛋白高水平表达患者的术后5年累积生存率为23.8%，31例IRSp53蛋白低水平表达患者的术后5年累积生存率为57.5%。经Log rank检验，IRSp53蛋白低水平表达患者的5年累积生存率显著高于IRSp53蛋白高水平表达者（χ2=5.018, P=0.016），见图 2。
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图 2 IRSp53蛋白表达水平与EOC患者预后关系Figure 2 Relationship between IRSp53 expression and prognosis of EOC patients3 讨论
EOC是卵巢癌最常见的类型，晚期患者5年生存率仅为20%~25%[9-10]。目前，肿瘤细胞减灭术、联合药物化疗及靶向治疗是临床治疗EOC的主要方案，但仍有75%的患者经治疗后复发[11]。因此，寻找能够早期诊断并有效预测患者预后的、特异性强、灵敏度高的分子标志物，对改善EOC患者的预后及提高生存率具有重要的临床意义。近年来研究发现，恶性肿瘤的侵袭转移与伪足的形成和细胞骨架重排密切相关，预防这些触须状结构的伪足形成，能阻止癌症扩散[12]。通过探寻调控EOC伪足形成的关键蛋白，能够为早期有效诊断EOC并改善患者的预后提供潜在的可能。
IRSp53属于I-BAR结构域蛋白家族，是一个控制细胞迁移能力的关键蛋白，介导伪足的形成并参与细胞骨架重排，在肿瘤的发生发展中发挥重要的作用[13]。IRSp53主要含有I-BAR、CRIB、SH3及WH2四个结构域，其中I-BAR能够与细胞膜结合产生负向的向外的膜突起，促进伪足的形成。最新研究发现CRIB、SH3及WH2共同参与调节肌动蛋白，并与小GTP酶发生相互作用，参与丝状伪足和板状伪足的形成。Chen等[14]发现SOS1/Rac1-IRSp53-ABI1信号通路存在于卵巢癌患者的腹水中并有效地促进细胞迁移；Kast等[15]研究发现正常人类IRSp53处于封闭的非活动构象，肿瘤促进因子Eps8绑定到SH3域能协同IRSp53开放；Oikawa等[16]研究发现IRSp53蛋白含有I-BAR结构域，其将膜变形成突起并结合到Rac，CRIB基序与Cdc42相互作用，能促进卵巢癌细胞伪足的形成且支持细胞的迁移。因此，IRSp53可能作为早期诊断卵巢癌和评估卵巢癌预后的分子标志。
本研究检测IRSp53在EOC中的表达并分析其与EOC患者临床病理特征及预后的关系，结果显示IRSp53蛋白的表达与EOC的FIGO分期、组织病理分级、病理学类型、淋巴结转移和CA125水平关系密切，其中IRSp53在FIGO分期Ⅳ期高分化癌、浆液性、淋巴结转移和CA125水平大于500的EOC组织中呈现高表达。同时相关性分析显示IRSp53的表达强度与病理分级之间呈显著正相关性，生存曲线分析发现IRSp53高水平表达患者的5年累积生存率显著低于低水平表达患者，提示IRSp53高表达患者的预后更差。据此，我们认为IRSp53可能是EOC发生发展过程中的关键调控因子，其表达异常是导致EOC患者病情恶化的一个早期事件，同时也是部分EOC患者的组织病理分级由低分数向高分数发展的一个分子转变过程。
综上所述，IRSp53可能是EOC发生发展过程中的关键调控因子，其过度表达导致患者的预后更差。因此，IRSp53在EOC中可能发挥重要作用，可能成为未来治疗EOC的新靶点。
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[1] Schuette WH, Gröschel A, Sebastian M, et al. A randomized phase II study of pemetrexed in combination with cisplatin or carboplatin as first-line therapy for patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer[J]. Clin Lung Cancer, 20 13, 14(3): 215-23. [2] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. PhaseⅢ study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3543-51. [3] Hu XS, Jiao SC, Zhang SC, et al. Efficacy and toxicity of pemetrexed or gemcitabine combined with cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small cell lung cancer[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2012, 15(10): 569-75. [胡兴胜, 焦顺昌, 张树才, 等. 培美曲塞及吉西他滨分别联合顺铂治疗初治晚期 非小细胞肺癌安全性和有效性的随机对照研究[J]. 中国肺癌杂 志, 2012, 15(10): 569-75.] [4] Huang Y, Liu YP, Zhou JY, et al. A Randomized，controlled， uulticenter clinical trial comparing pemetrexed/cisplatin and gemcitabine/cisplatin as first-line treatment for advanced nonsquamous non-small cell lung cancer[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2012, 15(10): 576-82. [黄岩, 刘云鹏, 周建英, 等. 培美曲塞 联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期非鳞非小细胞 肺癌的随机、对照、多中心临床研究[J]. 中国肺癌杂志, 2012, 15 (10): 576-82.] [5] Cai YP, Xu S, Lin SJ. Comparison of outcomes of Taxol + Cisplatin and Taxol + Nedaplatin chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer[J]. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2010, 32 (1): 74-5. [蔡友鹏, 许慎, 林淑君. 紫杉醇和顺铂与紫杉醇和 奈达铂治疗晚期非小细胞肺癌的对比观察[J]. 中华肿瘤杂志, 20 10, 32(1): 74-5.] [6] Yang JJ, Zhou Q, Liao RQ, et al. Nedaplatin/gemcitabine versus carboplatin/gemcitabine in treatment of advanced non-small cell lung gancer: a randomized clinical trial[J]. Chin J Cancer Res, 20 12, 24(2): 97-102. [7] Liao GQ, Liu PH, Wang HM, et al. Clinical observation of efficacy of pemetrexed plus nedaplatin in treatment of patients with advanced lung adenocacinoma[J]. Zhonghua Zhong Liu Fang Zhi Za Zhi, 2012, 19(4): 300-2. [廖国清, 刘鹏辉, 王红梅, 等. 培美曲 塞二钠联合奈达铂治疗晚期肺腺癌的临床研究[J]. 中华肿瘤防 治杂志, 2012, 19(4): 300-2.] [8] Wu SG, Yang CH, Yu CJ, et al. Good response to pemetrexed in patients of lung adenocarcinoma with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations[J]. Lung Cancer, 2011, 72(3): 333-9. [9] Giovannetti E, Lemos C, Tekle C, et al. Molecular mechanisms underlying the synergistic interaction of erlotinib, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, with the multitargeted antifolate pemetrexed in non-small-cell lung cancer cells[J]. Mol Pharmacol, 2008, 73(4): 1290-300.
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