Clinical Observation of Abriaterone Acetate and Prednison on Patients with Castrationresistant Prostate Cancer
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摘要: 目的 探讨新型雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙（Abriaterone acetate）治疗去势抗拒前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的疗效及安全性。方法 经病理证实并符合入选标准的58例去势抗拒前列腺癌患者，中位年龄68岁（61~81岁），接受醋酸阿比特龙治疗，化疗至少2周期后。按实体瘤疗效评价标准（RECIST）美国NCI制定的毒性评价指标（CTC-AE3.0）评价疗效和毒性反应；采用Kaplan-meier法对患者总生存时间（OS）进行分析。结果 5例未完成总评估过程。可评价疗效的53例患者中，总有效率（ORR）18.87%（10例），疾病控制率（DCR）62.26%（33例）；中位OS为（15.0±1.2）月；28例前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）下降﹥50%，治疗前后PSA中位数分别为78 ng/ml（18~1 776 ng/ml）和37 ng/ml（9~320 ng/ml），两者比较差异有统计学意义（P﹤0.05） ；化疗不良反应多为Ⅰ~Ⅱ级。结论 阿比特龙联合泼尼松治疗去势抗拒前列腺癌疗效较好，不良反应轻。Abstract: Objective To evaluate the efficacy and safety of Abriaterone acetate on the patients with castration-resistant prostate cancer(CRPC). Methods A total of 58 CRPC patients (median age: 68 years old) received two cycles of Abriaterone acetate. RECIST was used to assess the efficacy of the treatment and NCICTC-AE version 3.0 was used to describe adverse events; Kaplan-meier analysis was used for analyzing overall survival(OS). Results Five cases were not subjected to evaluate. Among 53 patients with castrationresistant prostate cancer, ORR was 18.87% (10 cases) and disease contral rate (DCR) was 62.26%(33 cases); The median OS was (15.0±1.2) month; The PSA levels were decreased in 53 patients, and decreased more than 50% in 28 patients. The median PSA level was 78 ng/ml (18~1 776 ng/ml) and 37 ng/ml (9~320 ng/ml) respectively before and after treatment, with significant difference(P﹤0.05). The principal drug related adverse events were grade Ⅰ - Ⅱ. Conclusion With minor toxicity, the combination of Abriaterone acetate plus prednisone has a certain effect on castration-resistant prostate cancer patients.
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Key words:
- Abriaterone acetate /
- Prednison /
- Castration-resistant prostate cancer(CRPC) /
- Efficacy /
- Safety
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0 引言
白血病发病率相对较小[1]，但生存率较低（19.6%）[2]，因此，严重影响儿童及老年人的身体健康，是造成居民巨大疾病负担的癌症之一[3-4]。昆山市位居上海与苏州之间，特殊的区位优势使得近20年经济社会快速发展，在昆山市肿瘤粗死亡率明显上升的背景下[5]，本研究利用1993—2014年昆山市死因监测的白血病死亡数据，以探究其死亡率的时间趋势。
1 资料与方法
1.1 研究对象来源
江苏省昆山市于1981年全面开展全人群死因监测工作[5]。昆山市所有社区卫生服务机构及医院开展死因常规监测，同时疾控中心通过定期与公安、殡葬、妇幼保健及福利院等多部门合作，多途径收集死亡名单并开展死亡原因调查；市镇两级从业人员通过定期举办培训班、认真规范填写死亡证、逐条数据审核、现场督导检查及定期开展漏报调查等方式，来保证全市死因监测工作的质量。此外，也与苏州市范围内的其他县（市）进行数轮的数据质量互审，重点对数据的完整性、原始数据的逻辑性、统计分类及ICD-10编码以及是否重卡等进行检查、修正。昆山市所有死亡病例开具《居民死亡医学证明（推断）书》其登记报告项目包括：（1）病例人口学特征（姓名、性别、出生日期、民族、婚姻、文化程度、职业等）。（2）死亡信息：死亡原因（直接死因、间接死因、根本死因以及其他重要医学情况）、死亡日期、死亡地点等。（3）诊断信息：疾病最高诊断单位、疾病最高诊断依据等内容。（4）调查记录。年初与年末人口数来源于昆山市公安局，以计算年均观察人年数，1981—2013年年均观察人年数（年均人口数）详参文献[5]。
按照《国际疾病分类》（ICD-10）对所有恶性肿瘤疾病进行编码，白血病ICD-10编码为C91-95。根据《中国肿瘤登记工作指导手册》，并参照国际癌症研究中心（IARC）/国际癌症登记协会（IACR）对登记材料的有关要求，对肿瘤登记的完整性和可靠性进行了评估。
1.2 数据分析
采用SAS9.3统计软件进行数据分析，计算年份、性别粗死亡率与年龄标化死亡率，以及绘制时间趋势图和年龄别死亡率序列图。按照第五次全国人口普查（2000年）人口结构为标准计算年龄标化死亡率。应用年度变化百分比（annual percentage change, APC）及其95%可信区间（confidence intervals, CI）分析粗死亡率与年龄标化死亡率等时间趋势，以APC其95%CI是否包含0为统计学检验标准，同时给出回归系数检验的P值[6]。
2 结果
2.1 江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡趋势分析
江苏省昆山市1993—2014年期间白血病死亡总例数为570例（男312例，女258例），占全肿瘤比例为2.19%；总的来看昆山市1993—2014年白血病死亡数明显上升（APC=3.0, 95%CI: 1.6~4.4, P=0.0007）。
江苏省昆山市白血病粗死亡率由1993年的4.01/10万上升到2014年的4.99/10万，上升趋势没有统计学意义（APC=1.5, 95%CI: 0.0~3.0, P=0.0604）。在男性人群中白血病粗死亡率由1993年的4.53/10万上升到2014年的5.02/10万，上升趋势无明显统计学意义（APC=0.8, 95%CI: -0.6~2.2, P=0.2756）；女性人群中白血病粗死亡率由1993年的3.49/10万上升到2014年的4.96/10万，上升趋势无统计学意义（APC=2.7, 95%CI: 0.0~5.4, P=0.0622）。1993—2014年白血病中标死亡率在男女合计人群中无明显变化趋势（APC=1.5, 95%CI: 0.0~3.0, P=0.0604）；男性（APC=-0.7, 95%CI: -2.4~1.0, P=0.4087）和女性（APC=0.4, 95%CI: -2.3~3.1, P=0.7612）人群中白血病中标死亡率没有明显变化趋势，见图 1、表 1。
1993—2014年白血病死亡率其0~74岁累积死亡率由1993年的0.33%上升到2014年的0.38%（APC=0.7, 95%CI: -0.9~2.3, P=0.4168），没有发现白血病死亡的风险在0~74岁年龄组随着时间有明显变化，见表 1。
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图 1 江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡率趋势图Figure 1 Age standardized rate of mortality of leukemia in Kunshan City, Jiangsu Province, 1993-2014表 1 江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡率分析Table 1 Mortality of leukemia in Kunshan City, Jiangsu Province, 1993-2014
2.2 江苏省昆山市1993—2014年白血病年龄别死亡率分析
1993—2004年，白血病年龄别死亡率在60之前处于低水平，60岁以后缓慢上升，至65~69岁达到高峰，70岁以后白血病死亡率明显下降。2005—2014年，白血病年龄别死亡率在60之前处于低水平，60岁以后开始明显抬升，至70~74岁达到高峰，75岁以后白血病死亡率略有下降。与1993—2004年相比，2005—2014年白血病年龄别死亡率明显偏高，特别是60岁以上年龄段，见图 2、表 2。
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图 2 江苏省昆山市白血病年龄别死亡率在两个时期的比较Figure 2 Age-specific mortality of leukemia in Kunshan City, Jiangsu Province, 1993-2004 and 2005-2014表 2 江苏省昆山市白血病年龄别死亡率分析Table 2 Age-specific mortality of leukemia by gender in Kunshan City, Jiangsu Province
3 讨论
在江苏省昆山市肿瘤中标死亡率总体呈现下降趋势的情况下[5]，人口老龄化与其他危险因素一起促进了肿瘤死亡的变化。在昆山市肿瘤死亡率明显上升的肺癌中这种促进因素最为明显[7]。虽然昆山市白血病占全肿瘤死亡（2.19%）的比例较低；但是由于发病年龄较早、生存率较低及预后差[2]，造成的疾病负担较大。
昆山市白血病死亡率位居肿瘤死亡顺位第9位[8-9]。同期与全国白血病死亡率相比，昆山地区死亡率明显低于全国2009年水平（世标率，2.66/10万 vs. 3.35/10万）[10]，也低于全国2012年水平（2.48/10万 vs. 3.13/10万）[11]。就死亡率趋势来看，昆山市1993—2014年白血病中标死亡率趋势则没有明显的变化（APC=1.5, 95%CI: 0.0~3.0, P=0.0604）。浙江省2000—2009年白血病死亡率明显上升（APC=5.09, 95%CI: 1.13~9.21）[12]，此外还有山东省（1970—2005年）[13]。除了单独看白血病死亡率，白血病发病率的高低不容忽视。与昆山市相邻的浙江省2000—2009年白血病的发病率明显上升（APC=3.21, 95%CI: 0.20~6.30）[12]，此外上海[14]与南京地区[4]白血病发病率也明显上升。
从白血病年龄别死亡率来看，本研究显示白血病年龄别死亡率呈现明显的两个高峰，即20岁以下年龄组与65岁以上年龄组，与上海和浙江等地区的研究结果基本一致[4, 12, 14]；也与全国肿瘤登记的结果一致[15]。年龄别死亡率的差异提示白血病的发病可能是暴露因素的差异所致。白血病的发生是基因与环境共同作用的结果。经济社会状态也是影响白血病发生的因素[16]。环境因素中饮食模式是影响白血病发生的因素之一[17-18]；父母早期的不良生活方式暴露是影响儿童白血病的因素，如烟草、酒精等[19-20]。
虽然江苏省昆山市1993—2014年白血病死亡率趋势变化不明显；但是随着户籍人口逐年增加，因白血病而死亡的例数明显上升，疾病负担加大。在继续强化监测工作以观察其时间趋势的同时，也要考虑进一步加强监测工作质量控制。江苏省昆山市于1981年全面开展死因监测[5]；在2013年加入国家疾病监测点，在加入监测点之前于2011—2012年开展了死亡漏报调查，结果显示漏报率为0.34%，提示既往的死因监测处于可接受区间[21]。
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