辅助化疗在早中期可手术NSCLC的治疗地位已经确立。荟萃分析表明：术后使用以铂类为基础的化疗方案较单纯手术能提高5年生存率^{[1, 2]}，然而，含铂方案可能增加远期非癌症相关死亡率^[3]，因此，结合化疗长期风险和有限的临床获益，在早期NSCLC开展靶向治疗的探索十分必要。EGFR突变是NSCLC最重要的驱动基因，与EGFR-TKI疗效相关^{[4, 5]}。多个前瞻性随机对照Ⅲ期研究已经确立了EGFR-TKI在晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗地位^[6]，但是在早中期NSCLC术后辅助治疗中的地位尚不明确，本文将对相关研究进展进行综述。

BR19是早在2002年开展的一项随机对照Ⅲ期研究，入组完全切除的ⅠB-ⅢA期NSCLC术后化疗后患者，随机接受吉非替尼250 mg/d或安慰剂，持续治疗2年，研究终点为总生存期（overall survival,OS）、无病生存期（disease free survival,DFS）和毒性。由于相似研究失败，该研究也被提前终止。2013年公布的最终结果显示：在实际入组的503例（计划为1242例）患者中，吉非替尼的中位治疗时间仅为4.8月，吉非替尼组的OS和DFS分别为4.2和5.1年，与安慰剂组相比无差异，且吉非替尼有恶化生存的趋势。探索性分析显示，即使在病例数极其有限的突变亚组，这一趋势也未改变。该研究最大的局限性在于，由于研究开展较早，入组时未能选择吉非替尼的优势人群，全组中仅有15例（4%）患者为EGFR突变阳性，其次，研究入组了较多ⅠB期患者，加之研究的提前终止，部分患者用药时间较短，在考虑是否选择吉非替尼作为非小细胞肺癌术后辅助用药时，BR19并不能作为一项有力证据^[7]。

在早期未选择人群进行EGFR-TKI的治疗尝试似乎是不可行的，这也与之前EGFR-TKI在晚期一线未选择人群的探索结果保持一致。而在早年日本的一项Ⅲ期研究^[8]设计与BR.19类似，在完全切除的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者中随机接受2年吉非替尼或安慰剂辅助治疗，遗憾的是，因同一时期在日本接受吉非替尼治疗的晚期NSCLC中，间质性肺病的发生率持续增加，研究在早期提前终止，因此未能得出有效结论。

而在美国斯隆凯瑟琳纪念医院的一项回顾性研究中，研究者探讨了EGFR-TKI（厄洛替尼或吉非替尼）对Ⅰ~Ⅲ期EGFR突变阳性肺腺癌DFS的影响。该研究入组2002­—2008年在MSKCC治疗并行完全切除手术的167例Ⅰ~Ⅲ期肺腺癌患者，均为EGFR 19或21外显子突变阳性，其中56例患者接受了围手术期EGFR-TKI治疗（21例术前+术后，35例术后），中位治疗时间为20月。另111例患者仅接受常规治疗。在入组患者中，Ⅰ期患者占多数且两组不均衡（TKI组54%，对照组78%），两组患者接受铂类辅助化疗的比例也有所不同（TKI组39%，对照组21%）。在校正了性别、分期、手术类型和铂类辅助化疗的多变量分析中，TKI组与对照组的2年DFS率分别为89%及72%（HR 0.53,P=0.06），而两组的OS率无明显差异（96% vs. 90%,HR 0.62,P=0.296）。该研究发现在可切除的Ⅰ~Ⅲ期EGFR敏感突变肺腺癌患者中，辅助TKI治疗有使DFS获益的趋势^[9]。2012年的更新报道显示EGFR突变患者OS优于未突变患者（6.9年 vs. 6.3年，P<0.001），很可能与TKI的使用有关。这些数据支持术后检测EGFR突变状况并选择合适的患者入组EGFR-TKI辅助治疗的前瞻性临床研究^[10]。

2012年ASCO大会报道了美国麻省总院癌症中心主持的SELECT研究结果。这是一项多中心的单臂Ⅱ期研究，目的是探索EGFR19缺失或L858R点突变的ⅠA~ⅢA期NSCLC患者，术后给予厄洛替尼辅助治疗的疗效。入组患者术后接受标准辅助化疗，并由主治医师决定是否给予辅助放疗，在常规治疗结束后6~9月内接受150 mg/d厄洛替尼辅助治疗，持续治疗2年。在2012年ASCO大会上报道的研究结果共入组36例患者，其中Ⅰ期占53%。2年DFS为94%，达到首要研究终点（设计研究终点>86%）。仅1例患者在厄洛替尼治疗过程中进展，10例患者在2年后进展，其中大部分仍对TKI治疗有效。该研究是首个报道厄洛替尼辅助治疗NSCLC有效性的前瞻性研究^[11]。目前，根据2014年ASCO大会上报道的最新数据^[12]，研究入组已扩大到100例EGFR突变患者，首要研究终点2年DFS率为90%（Ⅰ期97%，Ⅱ期73%，Ⅲ期92%）。24例出现复发，仅2例出现在治疗期间。17例患者复发后再次进行厄洛替尼治疗，治疗时间2~42月。

2013年ASCO大会上报道了一项来自中国的单中心Ⅱ期研究^[13]，比较了ⅢA-N2期NSCLC术后化疗后是否给予吉非替尼辅助治疗的疗效。与BR.19最大的不同是，该研究入组的60例患者均为EGFR敏感突变（del19或L858R）。入组患者完成术后化疗后随机接受或不接受吉非替尼250 mg/d，持续6月，首要研究终点是DFS。结果显示，吉非替尼显著延长中位DFS（39.8月vs. 27.0月，P=0.014,HR 0.37），且有延长OS的趋势（中位OS分别为41.6及32.6月，2年OS分别为92.4%及77.4%，P= 0.076）。

2014年ASCO会议报告了迄今为止规模最大的EGFR-TKI辅助治疗的Ⅲ期研究RADIANT的研究结果^[14]。这是一项随机、双盲Ⅲ期研究，对比厄洛替尼与安慰剂辅助治疗完全切除的ⅠB~ⅢA期EGFR突变阳性（IHC/FISH）NSCLC±化疗的疗效。入组标准为完全切除的ⅠB~ⅢA期NSCLC患者，术后行或不行辅助化疗，后按2:1随机进入厄洛替尼组（150 mg/d，持续2年）或安慰剂组。根据年龄、病理类型、之前是否行辅助化疗、吸烟史、EGFR状态和种族进行分层。主要研究终点为总人群的DFS，次要终点为总人群的OS以及突变亚组的OS和DFS。共随机入组973例患者，首要研究终点DFS两组差异无统计学意义（厄洛替尼组和安慰剂组的中位DFS分别为50.5及48.2月，HR 0.90,P=0.3235），OS差异未达到统计学意义。亚组分析显示厄洛替尼组与安慰剂组DFS分别为46.4及28.5月（HR 0.61,P=0.0391），因研究整体采用层次分析，此结果同样被认为无统计学意义。EGFR突变患者以女性、亚裔、不吸烟者及腺癌居多，且在这部分患者中，厄洛替尼组与安慰剂组存在基线特征不均衡的情况：厄洛替尼组ⅠB期患者更多（51% vs. 39%）而ⅢA期患者较少（17.6% vs. 30.5%）、肿瘤较大（<4 cm者两组分别为65.7% vs. 76.3%）、较少患者接受化疗（45.1% vs. 55.9%）。安全性事件与厄洛替尼在晚期NSCLC中的研究类似。总体来说，研究证实了厄洛替尼辅助治疗并不能延长早期NSCLC患者术后DFS；在EGFR敏感突变的患者中，厄洛替尼的加入有延长DFS的趋势，仍有待进一步研究证实。

目前，从已报道的数据来看，EGFR-TKI用于NSCLC术后辅助治疗似乎对携带EGFR敏感突变的患者展示了一定的疗效，但是目前的证据级别仍然较低，主要集中在回顾性和小样本的研究，同时，由于认识的局限性，早期的研究往往没有针对EGFR突变纳入患者，混杂因素很多，导致结果不尽一致。随着在NCSLC中对EGFR-TKI治疗认识的深入和明确，对于未经选择的患者将EGFR-TKI盲目用于术后辅助治疗的努力将是徒劳的。前瞻性的SELECT研究已经向我们揭示了针对EGFR突变患者的EGFR-TKI术后辅助治疗可以达到满意的结果。尽管ASCO₂014会议上报道的RADIANT大型Ⅲ期临床研究的结果显示，突变亚组DFS厄洛替尼组明显高于安慰剂组，但该研究设计的时间背景是在2005年，最初入组包括EGFR IHC/FISH阳性的NSCLC患者，随着IPASS研究的发表，后期才改为入组EGFR活化突变阳性的患者，所以造成了两组基线的不均衡，由于是后来增设的EGFR突变亚组，因此要对结果的判断持谨慎态度。尽管先前的研究已经让我们看到了EGFR-TKI在辅助治疗中的价值，但是多数研究存在或多或少的问题，因此，我们仍需要设计更好的前瞻性Ⅲ期随机对照研究来进一步评估临床获益与治疗风险，尤其是与标准化疗的对照研究。从目前正在开展或即将开展的项目来看，有几项研究值得关注，尤其是突变人群比例较高的东亚国家开展的研究。

ADJUVANT （C-TONG 1104）研究是国内开展的一项多中心随机开放性Ⅲ期研究，对比吉非替尼或长春瑞滨/顺铂辅助治疗Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期EGFR敏感突变的NSCLC，首要研究终点DFS，次要研究终点包括OS，3、5年DFS，5年OS，不良反应及生活质量。计划入组220例患者，目前研究入组已经结束，预期研究结束时间2018年8月^[15]。IMPACT（WJOG6401L）是日本的一项与ADJUVANT类似的Ⅲ期研究，入组患者为Ⅱ~ⅢA期EGFR突变阳性且无T790M，术后随机接受吉非替尼2年或长春瑞滨顺铂4周期术后辅助治疗，首要终点DFS。计划入组230例，尚未公布结果^[16]。另一项中国的研究是ML 28280，94例ⅢA期19外显子缺失或L858R点突变患者，随机接受厄洛替尼2年或长春瑞滨顺铂4周期术后辅助治疗，首要终点为2年DFS率^[17]。

ICTAN （NCT01996098）也是国内开展的一项在EGFR突变的ⅡA~ⅢA期NSCLC术后患者中，比较单纯辅助化疗与化疗后续以6或12月埃克替尼维持治疗的多中心随机Ⅲ期研究。主要终点为DFS，次要终点为OS、不良反应及生活质量。预期纳入477例，初步完成时间2017年1月，结束时间2021年1月^[18]。而 NCT02125240是贝达药业发起的国内多中心Ⅲ期研究，在EGFR突变阳性的Ⅱ~ⅢA期肺腺癌术后患者中，对比埃克替尼与安慰剂治疗2年的DFS。主要终点为DFS，次要终点为OS、肺癌症状和健康相关的生活质量差异、不良反应。研究计划于2014年底正式启动，预期纳入300例，初步完成时间2016年12月，结束时间2020年12月^[19]。

ALChMEST是欧美国家计划开展的两项研究的统称，拟在Ⅰ~Ⅲ期术后肺腺癌患者中，根据EGFR及ALK突变状态，分别给予厄洛替尼、克唑替尼或安慰剂2年治疗^[20]。而另一项美国的Ⅱ期研究尚未结束，在术后化疗后的Ⅰ~Ⅲ期EGFR突变阳性NSCLC患者中，比较3月或2年阿法替尼维持治疗的疗效。主要研究终点无复发生存（recurrence free survival,RFS），次要研究终点包括不良反应及OS ^[21]。

大量研究已经证实EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC疗效卓越，正如化疗药物所经历的路程一样，EGFR-TKI能否从晚期一线进一步扩展到早中期NSCLC的术后辅助治疗，并提高手术患者的治愈率目前备受关注。已有的临床研究数据使很多学者对EGFR突变早期患者应用EGFR-TKI辅助治疗拥有的前景持乐观态度，但直至今天，对于TKI辅助治疗中的某些重要问题如时程、疗效、获益人群等甚至辅助治疗本身仍颇具争议，需要我们不断去思考，并有针对性地设计临床研究去观察验证，最终实践精准治疗这一理念。

辅助治疗的原理是通过清除极少量循环肿瘤细胞和微转移，作为手术的补充来提高部分早期患者的治愈率。对于NSCLC术后辅助治疗而言，化疗提高OS的幅度是有限的，尤其是对于早期患者（如ⅠB期）术后辅助化疗获益并不大，甚至有害。而在以基因为指导的个体化治疗时代，将肺癌的分子生物学特征作为TNM分期的有益补充可能是未来的发展方向，复合基因标签是目前研究中的热点，不同基因组合的评分模型在Ⅰ~Ⅲ期和东西方患者均显示了较好的复发风险预测功能^[22]。我们需要进一步了解包括驱动基因在内的个体化分子标志物对早期肺癌的价值，通过有针对性的治疗寻求更合适的方法，并从中筛选出更需要治疗的人群。有研究认为EGFR突变在NSCLC患者本身就是好的预后因素^{[23, 24]}，而另外的研究则认为EGFR并非术后患者预后因素，生存期较长可能与同时合并存在其他好的预后因素，以及复发后使用TKI相关^[25]。从大样本辅助治疗研究RADIANT的结果来看，在EGFR突变患者化疗（或不化疗）后接受安慰剂治疗，DFS仅仅为28.5月，远低于总人群的48.2月，也低于接受TKI治疗的46.4月，提示我们EGFR突变似乎又是预后不佳的因素。因此，对于EGFR突变患者而言，辅助TKI治疗的价值更值得我们去探索。至于如何选择TKI辅助治疗的人群，首先是要选择EGFR突变人群进行研究，因为既往临床研究失败的经验已经告诉我们，对于未经选择的患者使用EGFR-TKI辅助治疗是有害的。其次，选择高复发风险（如有淋巴结转移）的人群可能获益更大，从SELECT的研究结果可以看到，2年DFS率在Ⅱ期患者为73%，甚至低于Ⅲ期的92%，提示我们TKI辅助治疗似乎对病程偏晚的患者更好。而基于高选择人群EGFR-TKI辅助治疗的中国AJUVANT研究和日本IMPACT研究设计相似，这两项研究竞争入组，但最终数据共享合并分析，由于亚裔肺癌患者高达40%~50%的EGFR突变率，因此我们更期待来自亚裔人群的结果。

含铂双药使用4周期标准化疗已经延长了总生存，但是目前辅助TKI治疗的时间却不尽一致，最短为6月，最长可达5年。基于BR19的结果，短疗程的TKI治疗似乎带来了更坏的结果，因此目前最常见的研究设计为2年。但是，从SELECT的研究结果来看，2年厄洛替尼辅助治疗可能难以坚持，厄洛替尼的毒性使部分患者治疗期间减量和停药——11%患者因难以耐受在1月内停药，69%患者完成超过22月辅助治疗，分别有24%和16%患者剂量调整至100和50 mg。而RADIANT研究则表明，厄洛替尼组中位治疗时间仅为12月，而安慰剂组为22月，皮疹和腹泻发生率明显增高。因此，TKI的毒性在辅助治疗中仍要引起高度重视，将来研究可能要考虑在突变人群中设计较短的TKI辅助疗程或调整合适的剂量。再次，既然采用TKI辅助治疗，那么化疗的加入还有无必要？它与化疗的关系如何？目前的研究中既包括了手术后直接使用TKI，也有标准4周期辅助化疗后再进行TKI巩固治疗，两种方式孰优孰劣也是今后研究需要回答的问题。

目前，EGFR-TKI耐药机制及处理在晚期EGFR突变患者日趋重要，T790M突变约占获得性耐药机制50%^[26]，而在辅助治疗领域，耐药问题自然被提上日程。根据SELECT研究公布的数据，TKI辅助治疗期间进展的患者出现了T790M突变。随之带来的问题是2年TKI辅助治疗期间复发的因素是什么？治疗后复发肺癌患者生物学特性是否符合一般情况下晚期一线患者的特征？同时，辅助治疗之后复发，TKI再次使用是否有效？Oxnard等的小样本回顾性分析提示EGFR-TKI辅助治疗停止后出现复发的EGFR突变肺癌不应该被排除在TKI治疗之外^[27]。在斯隆凯瑟琳纪念医院（MSKCC）回顾性研究的后续随访资料中发现，在TKI辅助治疗后进展的患者中，二次TKI治疗的有效率仍高达73%，中位PFS为10月，接近一线TKI治疗的数据。在SELECT研究中，17例患者复发后进行再次厄洛替尼治疗，治疗时间2~42月。62%患者复发后接受厄洛替尼再次治疗，中位治疗时间为10月，接近一线TKI治疗数据。辅助治疗后TKI二次应用仍然有效的原因推测为失去TKI刺激后，更具生长优势的敏感克隆重新覆盖了相对惰性的T790M克隆，使肿瘤再次获得了对TKI的敏感度。这点为TKI辅助治疗提供了进一步支持的证据，从而更充分发挥TKI治疗在EGFR突变患者的作用。目前，“厄洛替尼再治疗既往厄洛替尼/吉非替尼辅助治疗伴EGFR突变肺癌复发患者“的Ⅱ期临床研究正在进行中（NCT01189435）^[28]，期待能给出明确的答案。

综上所述，NSCLC完全切除后的辅助EGFR-TKI治疗目前仍缺乏严谨的高水平循证医学证据，早期NSCLC术后TKI辅助治疗仅限于临床试验，不建议作为临床常规治疗。未来发展方向包括人群选择（发展另一个预后系统-复合基因标签）和治疗手段（针对驱动基因突变开展分子靶向治疗）的规范^[29]。目前，关于EGFR-TKI在可手术NSCLC的辅助治疗的地位、作用和价值仍在探索，我们期待后续研究的结果。