2003年Mitsui和Chambers等在研究胚胎干细胞（embryonic stem cells,ESCs）时发现了一种新的多能干细胞转录因子，起初称为 Ecat4（ES cell associated transcripts 4），随后统一命名为Nanog^{[1, 2]}。Nanog能够不依赖于LIF（leukemia inhibitory factor）/STAT3（signal transducer and activator of transcription 3）参与调控胚胎干细胞自我更新和多能性维持。Nanog属于ANTP超家族NK-2型基因，主要表达于胚泡的内细胞团^[3]。Nanog基因表达随着细胞分化逐渐降低，直到在完全分化的细胞不表达^[4]。但是研究发现Nanog在生殖细胞肿瘤和多种实体肿瘤中高表达，而且Nanog表达水平与肿瘤细胞的分化程度以及肿瘤的病理分期呈正相关。研究证实Nanog参与肿瘤发生发展过程的多个环节。Nanog参与正常细胞恶性转化，维持肿瘤干细胞自我更新，调控肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，以及促进肿瘤免疫逃逸。Nanog在肿瘤中的多重作用可能是推动肿瘤发生发展的重要因素。因此，深入研究Nanog在肿瘤中的确切作用及其信号网络，不仅能够为揭示肿瘤分子病理机制提供新的实验证据，同时也能够为肿瘤早期诊断、预防和治疗提供新的分子靶点。

人胚胎Nanog基因（Nanog1基因）定位于12号染色体，含有4个外显子和3个内含子，还有11个假基因（pseudogene），其中仅Nanog P8（定位于15号染色体）具有完整开放读码框，能够编码蛋白。由于Nanog1和Nanog P8在蛋白序列、结构和功能上具有极大相似性，目前研究将两者统称为Nanog。人Nanog蛋白含有305个氨基酸，分为N端（1~95aa），同源盒区（96~155aa），C端（156~305aa）。N端富含丝氨酸、苏氨酸和脯氨酸，可被翻译后修饰如磷酸化调节；同源盒区含有DNA结合序列以及出入核信号序列；C端具有转录激活作用。Nanog能促进胚胎干细胞的自我更新，使其保持未分化特性，还能使终末分化细胞发生重编程而显示多能性。

早期研究认为Nanog只在多能性干细胞中表达，在成体组织中不表达。然而最近研究发现Nanog在肿瘤细胞中高表达。由于肿瘤细胞与干细胞具有较多的相似性，据此推测Nanog可能在肿瘤发生发展中也起着重要的作用。

Nanog基因转染的小鼠3T3细胞和人293细胞增殖明显加快，并且能够在软琼脂上以非锚着依赖性方式进行克隆生长^{[5, 6, 7]}。Nanog基因转染的人293细胞还能够在裸鼠体内致瘤^[7]，说明Nanog过表达可能导致人293细胞发生恶性转化。Nanog过表达也可促进肿瘤细胞生长。Nanog基因转染促进乳腺癌细胞克隆形成和增殖，而Nanog基因敲除则明显抑制乳腺癌细胞生长^[8]。Nanog过表达促进（而敲除Nanog抑制）肺癌细胞克隆形成和增殖能力^[9]。Nanog可能通过参与调控细胞周期进展发挥促增殖作用。Nanog基因敲除导致多种细胞周期相关蛋白包括cyclin D1表达下降^[10]。Nanog可结合到cyclin D1远端启动子区，介导其转录活化，加速细胞周期进展，从而促进细胞增殖。

采用基因干扰Nanog表达抑制卵巢癌细胞迁移和侵袭。Nanog通过抑制下游基因E-cadherin和FOXJ1表达促进卵巢癌细胞迁移和侵袭^[11]。Nanog还可通过上调Slug表达诱导上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transition,EMT）发生，促进肺癌细胞体外迁移、侵袭和体内转移^[9]。不同肝癌细胞的迁移能力与Nanog表达水平呈正相关。在Nanog低表达肝癌细胞中过表达Nanog诱导EMT发生，导致细胞侵袭能力增强，体内肿瘤生长和肝内转移也明显增加。Nanog直接结合Nodal启动子并上调其表达，激活Smad3信号通路促进肝癌细胞EMT^[12]。采用MMTV-Cre/LoxP系统体内诱导小鼠乳腺组织过表达Nanog并不能够诱导乳腺癌发生，却可促进MMTV-Wnt1转基因小鼠乳腺癌细胞增殖和远端转移，并发现在Wnt1/Nanog双转基因小鼠中EMT相关基因PDGFα表达更高^[13]。在结肠癌细胞中Nanog上调Slug和Snail表达促进EMT发生^[14]。此外，Snail也可调控Nanog表达，表明两者直接存在正反馈调控作用^[15]。Nanog还可通过结合FAK（focal adhesion kinase）而发生磷酸化，并且转录激活FAK表达，形成正反馈，促进结肠癌细胞侵袭^[16]。

Nanog过表达可通过上调ABCB1表达水平促进肺癌细胞外排顺铂诱导耐药^[9]。在乳腺癌和卵巢癌细胞中，Nanog通过与STAT3形成核内复合物，激活MDR1基因表达^[17]。HA与CD44相互作用激活PKCε磷酸化Nanog，促进Nanog与STAT3结合，激活miR-21表达而抑制PCD4表达^{[18, 19]}。Nanog表达在紫杉醇（Paclitaxel）耐药的卵巢癌细胞中比亲代细胞表达显著增加。HA与CD44v3相互作用还能够诱导Nanog与其他干细胞因子如Oct3/4和Sox2结合 ，通过转录激活miR-302抑制下游基因IAP表达，促进化疗耐药^[20]。

卵巢癌组织分离的CSC高表达Nanog，并且具有较强化疗耐药性^[21]。MiR-214可通过调控p53/Nanog信号轴调控卵巢癌细胞耐药和干细胞形成^{[22, 23]}。放疗诱导产生的乳腺癌CSC中Nanog表达显著增加^[24]。结肠癌CSC中Nanog基因敲除抑制体外成球和体内致瘤能力，并且下调其他干细胞因子如Sox2和Oct3/4的表达^[25]。结肠癌CSC中Nanog表达可能受c-Jun与β-catenin/TCF共同调控^[26]。采用醛脱氢酶1（aldehyde dehydrogenase class 1,ALDH1）、CD44作为标志物分选或采用悬浮成球培养富集的胃癌干细胞中Nanog高表达，对化疗药物耐药性强，并且体内致瘤能力也更强^[27]。CSC中Nanog启动子低甲基化。采用Nanog启动子控制GFP表达作为报告分子，从Huh7干细胞中分离的GFP阳性细胞高表达Nanog，低表达分化相关指标如ALB，具有CSC的特征如体外成球、体内致瘤和化疗耐药能力。Nanog通过调控IGF2/IGF1R信号途径参与肝癌CSC的维持^{[28, 29]}。在肺癌、前列腺癌和胶质瘤干细胞中Nanog表达均有显著增加^{[30, 31, 32]}。Siddique等报道Nanog通过诱导Aurora A激酶表达诱导NUMB蛋白磷酸化，从而抑制NUMB-p53复合物形成，降低p53蛋白稳定性，最终促进肿瘤干细胞的自我更新^[33]。Chen等发现肺癌相关成纤维细胞释放的IGF2通过与IGF1R结合，诱导Akt磷酸化，激活Nanog表达，参与肺癌干细胞的干性维持^[34]，表明Nanog是参与肿瘤微环境旁分泌信号作用的重要分子。

肿瘤细胞可通过适应机体的免疫系统而逃脱CTL细胞的杀伤作用。Noh等研究发现肿瘤免疫治疗可导致肿瘤细胞中Nanog表达增加^[35]，通过激活Tcl1a/Akt信号通路介导肿瘤细胞对CTL细胞的杀伤作用产生免疫耐受^[36]。采用siRNA干扰Nanog表达则可逆转肿瘤细胞免疫逃逸，能够被CTL细胞识别，最终抑制肿瘤生长。Nanog/Tcl1a/Akt通路活化不仅促进肿瘤免疫逃逸，还能够增强肿瘤细胞的干性和转移能力。免疫逃逸后的肿瘤细胞发生EMT样转变，体外迁移、侵袭能力和体内肺转移明显增加 ^[37]。

研究发现Nanog在多种肿瘤细胞及组织中存在表达，并且证实这些肿瘤细胞及组织中的Nanog 可能主要是来源于Nanog P8假基因的转录产物。Nanog表达与肿瘤分期、淋巴结转移和预后密切相关。与正常上皮组织相比，胃癌组织中Nanog1和Nanog P8表达增加^[38]。Nanog高表达与淋巴结转移、肿瘤晚期分期和肿瘤分化程度低相关。Nanog高表达的胃癌患者5年存活率比低表达患者差，表明Nanog可能是促进胃癌恶性进展的重要因子^[39]。Nanog高表达与乳腺癌患者预后不良相关。乳腺癌患者中Nanog基因表达水平与肿瘤大小、临床分期及淋巴结有无转移相关^{[40, 41]}。在手术后经联合化疗的卵巢癌患者中，Nanog核内表达增加与卵巢癌患者耐药和生存率低相关^[11]。在Ⅰ/Ⅱ期卵巢癌患者中，Nanog高表达的患者中位生存时间为40月，而Nanog低表达的患者中位生存时间为120月，表明Nanog表达水平可作为独立的预后评估指标。多因素分析揭示Nanog表达水平增加是结肠癌预后不良的独立预测指标^[14]。Nanog表达增加与口腔鳞癌患者治疗耐药和预后差相关^[42]。Nanog高表达非小细胞肺癌患者预后明显差于低表达患者^{[43, 44]}。Nanog高表达与疾病进展（TNM Ⅲ/Ⅳ分期）相关。Nanog高表达是肝癌预后不良的分子标志物^[28]。与正常肝细胞和正常组织相比，肝癌细胞和原代肝癌组织中Nanog1启动子甲基化程度明显降低。此外，采用siRNA或shRNA干扰Nanog表达体内外能够显著抑制肿瘤细胞生长和转移发生^{[8, 9, 25, 36]}。最新研究发现采用TALEN和CRISPR/Cas9基因编辑技术 敲除Nanog基因具有抑制肿瘤生长、转移和增强化疗敏感度的效果^{[45, 46]}，提示Nanog可作为肿瘤治疗的潜在靶点。

目前研究表明Nanog是在肿瘤中起着重要作用的干细胞因子^[47]。Nanog通过调控增殖、EMT、耐药、肿瘤干细胞以及免疫逃逸等多种机制参与肿瘤发生发展的多个环节。研究还发现多种肿瘤中激活的信号通路能够上调Nanog表达，增强肿瘤细胞转移能力和干性^{[15, 48, 49, 50]}。临床研究证据亦证实Nanog表达水平可作为多种肿瘤患者的独立预后评估指标^{[38, 39, 40, 41, 42, 43, 44]}。实验研究结果表明Nanog基因敲除、抑制Nanog表达及功能可单独或协同发挥肿瘤治疗性作用^{[36, 51, 52]}。尽管Nanog在肿瘤中的研究仍有一些问题尚未完全阐明^[53]，如Nanog高表达是否能够导致上皮性肿瘤发生还有待进一步研究，Nanog在肿瘤微环境中的具体作用也不甚清楚，此外，目前对肿瘤细胞中Nanog基因异常激活和蛋白翻译后修饰的分子机制研究也相对较少。但是相信随着对这些关键问题研究地不断深入，将为全面揭示Nanog在肿瘤中的作用提供更多的实验证据，同时也为肿瘤分子诊断和靶向治疗提供新的思路和方法。