上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer,EOC）是最常见的卵巢恶性肿瘤，不易早期诊断，75%的患者就诊时已处于晚期（FIGO Ⅲ~Ⅳ期），肿瘤累及腹膜或发生远处转移，五年生存率不足20%^[1]。自上世纪八十年代以来，最大程度的细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）辅以铂类加紫杉烷类为主的全身化疗就一直是EOC的标准治疗模式^{[2, 3]}。其中，减瘤程度是最重要的预后影响因素，减瘤程度和生存期成正比^[4]。然而，尽管如此，仍有60%~70%的患者出现以腹膜转移癌（peritoneal carcinomatosis,PC）为主要形式的复发^[5]。PC一旦发生，预后极差。

近三十年来，国际上发展起来了一套PC综合治疗策略，其核心就是积极的CRS加术中腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）^[6]，通过CRS尽可能切除肉眼可见的病灶，HIPEC清除腹盆腔内微转移癌灶和游离癌细胞。该治疗体系已经成为一些国家治疗结直肠癌腹膜转移癌^[7]、腹膜恶性间皮瘤^[8]和腹膜假性黏液瘤^[9]的标准治疗，但对卵巢癌腹膜癌的治疗还处于临床研究阶段，没有形成共识。本单位自2003年起重点开展PC综合防治新技术研究，证实该策略能明显延长胃癌和结直肠癌PC患者的生存期^{[10, 11]}。与此同时，部分经选择的晚期或复发性EOC患者亦接受了CRS+HIPEC治疗，本文报告46例EOC腹膜转移癌患者的研究结果。

收集2004年4月—2014年9月于武汉大学中南医院肿瘤科接受CRS+HIPEC治疗的46例EOC PC患者的临床病例资料，其中16例为晚期EOC PC，30例为复发性EOC PC。纳入标准^[12]：（1）KPS评分＞50分；（2）年龄20~75岁；（3）血常规、肝、肾功能基本正常；（4）心、肺功能正常。排除标准：（1）年龄＜20岁或＞75岁；（2）术前检查发现肝、肺等远处转移或广泛的腹膜后淋巴结转移；（3）血常规、肝、肾功能明显异常。（4）术前评估不能耐受该手术者。研究方案得到医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

HIPEC采用武汉一海数字工程有限公司研制的ES-6001型腹腔热灌注化疗仪，由加热系统、测量系统、灌注系统、报警系统、消毒系统组成，其特点为：（1）加温快，加热30 min即可进行灌注化疗；（2）灌注容量大，为6 000 ml；（3）温控精确，灌注温度可精确控制在（43±0.1）℃；（4）操作简便，可行封闭式和（或）开放式腹腔热灌注化疗；（5）安全性好，整个过程为无菌操作。操作过程：将6 000 ml 0.9%氯化钠溶液注入无菌化疗瓶中，调配好化疗液，置入化疗仪中加热，达预定温度后通过输出泵注入腹腔，实现热灌注化疗。

46例患者均在专门的腹膜癌治疗团队配合下手术（麻醉医师、肿瘤外科医师、手术室护理人员）。患者全麻后摆截石位或“大”字位，取剑突至耻骨联合的长正中切口，开腹后从膈面腹膜到盆腔腹膜探查肿瘤侵袭程度及PC范围，记录腹水量、原发瘤和（或）转移瘤的大小、部位，进行腹膜癌指数（peritoneal cancer index,PCI）评分。凡能完全缩瘤者行根治性切除，不能完全缩瘤者行最大程度CRS，手术结束后行细胞减灭程度评分（completeness of cytoreduction,CC）。CRS完成后即行开放式HIPEC，药物为顺铂（cisplatin,DDP）120 mg，丝裂霉素C（mitomycin,MMC）30 mg，灌注液（0.9%氯化钠溶液）12 000 ml，灌注温度（43±0.5）℃，持续灌注时间60~90 min。HIPEC结束后，必要时行消化道重建或结肠造口，减张缝合切口，送ICU监护24~48 h，病情稳定后转普通病房。

主要终点指标为总生存期（overall survival,OS），次要终点指标为围手术期安全性及并发症。OS定义为初次确诊至随访截止或患者死亡的时间，术后并发症是指手术当日至术后30天内与本次治疗有关的并发症。

PCI按Sugarbaker等^[13]的标准评估PCI，进行PC分期。该法用两条纵线（锁骨中线）和两条横线（两侧肋弓下缘的连线和髂前上棘的连线）将腹部分为13个区域：中央区、右上腹、上腹部、左上腹、左腰部、左髂窝、盆底部、右髂窝、右腰部、回肠上段、回肠下段、空肠上段和空肠下段。每个区域的评分标准为：0分：无可见肿瘤；1分：肿瘤直径≤0.5 cm；2分：肿瘤直径0.5~5.0 cm；3分：肿瘤直径＞5 cm或融合。上述区域的评分总和即患者的PCI，最高39分（13×3）。

按照Sugarbaker等^[14]介绍的CC评分法，评分标准为：0分：CRS后无腹膜残余瘤；1分：残余瘤直径＜2.5 mm；2分：残余瘤直径2.5 mm~2.5 cm；3分：残余瘤＞2.5 cm，或存在无法切除的瘤灶。

对于复发性EOC而言，若患者在完成铂类为主的一线辅助化疗后的6月之内复发，称为铂类耐药型EOC；复发间隔时间≥6月则称为铂类敏感型EOC^[15]。

所有患者均行门诊或电话随访，最近一次统一随访时间为2015年2月28日，随访率100%。

所有计数资料以频数表示，分析组距和中位数；计量资料以实测数据表示，分析平均值和标准差（$\overset{-}{\mathop x}\,$±s）。Kaplan-Meier法比较患者的总生存，Log rank检验比较生存曲线，用Cox比例风险模型分析影响生存结果的独立预后因素。用SPSS13.0统计软件进行统计分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

接受CRS+HIPEC治疗的46例EOC PC患者。其主要临床病理指标见表 1。

患者中位随访时间为45.8月（5.0~213.3），24例患者（52.2%）死亡，22例患者（47.8%）仍然存活，1、2、3、5年生存率分别为97.8%、76.1%、65.2%、56.5%，46例患者的中位OS为57.5月（95%CI: 23.2~91.7），见图 1。亚组分析发现，晚期EOC患者（Ⅲc/Ⅳ期）的中位OS为74.0月（95%CI: 8.5~139.5），而复发性EOC患者的中位OS为57.5月（95%CI: 29.8~85.2）（P=0.68），见图 2A。低PCI（PCI≤20,n=24）患者中位OS为76.6月（95%CI: 56.5~96.7），而高PCI（PCI＞20,n=22）患者中位OS为38.5月（95%CI: 24.2~52.8），差异有统计学意义（P=0.01），见图 2B。CC 0-1分患者的中位生存期为79.5月（95%CI: 64.8~94.2），而CC 2-3分患者中位生存期为24.3月（95%CI: 13.9~34.7），差异有统计学意义（P=0.00），见图 2C。对于复发性EOC患者，铂类敏感型患者中位OS为65.3月（95% CI: 42.6~88.9）明显长于铂类耐药型患者的20.0月（95%CI: 14.5~23.5）（P=0.05），见图 2D。

表 1 46例EOC PC患者的主要临床病理特征 Table 1 Major clinicopathological characteristics of 46 patients with peritoneal carcinomatosis(PC) from advanced/ recurrent epithelial ovarian cancer (EOC)

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图 1 46例EOC PC患者总生存曲线 Fig. 1 Kaplan-Meier overall survival curve of 46 EOC PC patients

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图 2 晚期上皮性卵巢癌患者生存曲线亚组分析 Fig. 2 Subgroup analysis of Kaplan-Meier overall survival curves of advanced epithelial ovarian cancer patients

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八项指标被纳入单因素分析，显示四项指标有利于生存：CC 0~1分（P=0.000），PCI≤20（P=0.014），术后辅助化疗周期≥6周期（P=0.028）和术中腹水量≤1 000 ml（P=0.050），见表 2。将这些影响因素纳入多因素Cox回归分析显示，CC评分和术后化疗周期数是改善生存的独立预后因素。与CC 2~3分和术后化疗＜6周期相比，CC 0~1分和术后化疗≥6周期延长生存期的可能性分别提高了7倍，见表 2。

46例EOC PC患者接受CRS+HIPEC治疗后未出现围手术期死亡病例，5例患者发生术后并发症，包括1例小肠瘘，2例低蛋白血症，1例伪膜性肠炎和1例Ⅱ度骨髓抑制，这5例患者均经保守治疗后好转。回归分析发现，术后并发症的发生与主要临床病理参数无明显相关性，如年龄、FIGO分期、组织学类型、分化程度、PCI评分和CC评分等。

表 2 影响总生存的单因素和多因素分析 Table 2 Univariate and multivariate analysis of independent influence factors for OS

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近三十年来，CRS+HIPEC治疗EOC PC在欧美国家进行了广泛的研究，国际上开展的多项Ⅱ期临床研究^{[16, 17, 18]}及前瞻性Ⅲ期随机对照临床研究^[19]都显示出良好的疗效。一项包含895例晚期或复发性EOC患者的系统综述^[20]显示，接受CRS+HIPEC治疗的EOC患者中位OS为22~64月，CC 0-1分切除者的中位OS为29~66月，3年生存率为35%~63%，5年生存率为12%~66%，围手术期死亡率为0~10%，术后并发症的发生率为0~15%。CRS+HIPEC在提高疗效的同时，安全性可以接受^[21]。

本研究对我单位采用CRS+HIPEC治疗的EOC PC患者进行了系统分析，表明对经选择的患者，CRS+HIPEC治疗确实能够带来生存获益。患者的1、2、3、5年生存率分别为97.8%、76.1%、65.2%、56.5%，中位OS为57.5月，A、B两组患者的中位OS分别为74.0和57.5月（P=0.68），提示该治疗对晚期或复发性EOC患者都有效。

国际大样本多中心回顾性研究^{[22, 23]}和前瞻性Ⅲ期临床研究^[19]均提示，在接受CRS+HIPEC治疗后，对铂类敏感和对铂类耐药的EOC患者总生存差异无统计学意义，CRS+HIPEC治疗能使铂类耐药的卵巢癌获益。但本研究显示，对复发性EOC PC患者，铂类敏感型和耐药型的患者的中位OS分别为65.3和20.0月（P=0.05），差异有统计学意义，提示CRS+HIPEC治疗能改善铂类敏感型的EOC PC患者的总生存。出现这种差异的原因可能为所有的46例患者HIPEC化疗药物都采用统一的顺铂和丝裂霉素，导致HIPEC治疗对铂类耐药的患者的疗效降低。

多因素分析表明，CC 0-1分（风险比=7.246，95%CI: 1.9~27.0，P＜0.01）和术后化疗≥6周期（风险比=2.481，95%CI: 1.0~6.2，P=0.05）是改善患者生存的独立预后因素。这与EOC目前标准的治疗方案（彻底的减瘤及术后辅助化疗）是一致的。这就要求在保证手术安全、不增加术后并发症的前提下，尽可能彻底减瘤。同时术后还要继续强化腹腔或静脉化疗以保证疗效。

本研究未出现围手术期死亡病例，5例（10.9%）患者出现了术后并发症，明显低于国际同期研究的不良事件发生率。对这5例并发症进行分析发现：（1）4例患者的PCI指数＞22，1例患者PCI为19，均为高PCI患者；（2）这5例患者均为复发性EOC再次手术，可能与术中粘连广泛、肿瘤负荷重、手术难度大有关。因此，术前必须认真选择接受CRS+HIPEC治疗的患者，严格制定纳入标准，同时强化围手术期治疗，最大限度减少术后并发症的发生。

综上所述，CRS+HIPEC治疗EOC PC可延长生存期，其安全性可以接受。今后还需要进行大样本多中心随机对照研究，以获得高级别的循证医学证据。