宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一，在女性中发病率仅次于乳腺癌，且近年呈现年轻化趋向，严重危及全球女性的健康1999年，美国放射肿瘤协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）等机构发表的5个随机临床研究结果^{[1, 2, 3, 4, 5]}证实，同步放化疗可以明显降低宫颈癌局部复发及远处转移率，提高生存率，使患者死亡危险下降了30%~50%，由此奠定了同步放化疗在宫颈癌综合治疗中的地位。2008年Vale等^[6]对18项随机研究进行Meta分析显示，同步放化疗的应用使宫颈癌患者5年生存率提高了6%。目前，以铂类为基础的同步放化疗已成为初次术后有不良预后因素宫颈癌及局部晚期宫颈癌（advanced cervical cancer,LACC）的标准治疗方案^[7]。

近10余年来，随着放射治疗设备及技术的迅速发展，调强放疗（intensity modulated radiotherapy,IMRT）开始用于治疗各种肿瘤，IMRT同步化疗也越来越多的应用于宫颈癌治疗。其疗效逐步得到肯定，不良反应相对常规放疗同步化疗减少，但仍不可忽视，其中血液学毒性最为明显。IMRT同步化疗过程中出现血液学毒性，尤其是3~4级血液学毒性可导致放疗中断或终止，从而影响治疗效果。本研究通过回顾性分析宫颈癌IMRT同步化疗出现的血液学毒性发生情况，对患者的同步放化疗前的基线特征和治疗实施因素进行分析，找寻与3~4级血液学毒性发生相关的因素，为预防和减轻IMRT同步化疗治疗过程中出现严重血液学毒性提供理论依据。

收集2012年1月—2015年1月间南方医科大学南方医院、中南大学第六临床学院湘潭市中心医院接受IMRT同步化疗宫颈癌患者126例。所有病例均经病理学检查，明确诊断为鳞癌。平均年龄为52岁，所有患者均由两位主治医师以上妇科肿瘤医师行妇科检查，按照国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO）分期标准进行分期，其中ⅡA期6例，ⅡB期84例，ⅢA期6例，ⅢB期30例。在接受IMRT同步化疗前所有患者满足以下条件：体力状况（performance status,PS）评分≤2分，白细胞≥3.5×10⁹个每升，中性粒细胞≥1.5×10⁹个每升，血小板≥80×10⁹个每升和肝、肾功能正常。

126例中有12例因大出血或大病灶在行IMRT同步化疗前进行双侧子宫动脉灌注化疗或因考虑可能手术进行了新辅助化疗但最终未手术。12例患者中有6例出现3级及以上血液学毒性，其余114例均为初治患者。

患者热塑网膜固定，定位前1小时排空膀胱，饮800~1000 ml水（含泛影葡胺10~20 ml）充盈膀胱，增强CT扫描，层厚5 mm，范围T10下缘至股骨上端，图像传至计划系统。

肿瘤靶区勾画：大体肿瘤体积（gross target volume,GTV）为宫颈肿瘤，GTVnd为盆腔转移淋巴结。根据肿瘤浸润范围及淋巴结转移情况勾画临床靶区（clinical target volume,CTV），包括：子宫、宫颈、宫旁组织、部分阴道( 视阴道侵及范围而定)、盆腔±腹主动脉旁淋巴结引流区。在宫颈处CTV外放15 mm，在子宫体处CTV外放15 mm，其余CTV外放7 mm为计划肿瘤靶区（plan target volume,PTV）。GTV外放10 mm为PGTV；GTVnd外放5 mm为PGTVnd。

危及器官（organ at risk,OAR）包括：小肠、结肠、直肠、膀胱^[8]、骨盆骨髓、股骨头。盆腔骨髓勾画：骨盆如同骨髓腔，包括：髋骨，L5椎体，整个骶骨，髋臼，近端股骨上端。上界：髂骨顶部或L5上缘。下界：坐骨结节。

调强放疗计划一般设5~7个共面照射野，要求至少95%处方剂量线包绕计划靶区，常规剂量分割每次1.8~2 Gy，1次/天，5次/周。处方剂量: PTV 45 Gy，PGTV 50 Gy，PGTVnd 50~55 Gy，宫旁侵犯时补量10 Gy。

1.2.1.2 腔内照射实施

腔内后装治疗在外照射结束后开始，采用¹⁹²Ir高剂量率腔内后装治疗，每次A点（阴道穹窿垂直向上2厘米，与子宫中轴线外2厘米交叉处）剂量为500 cGy，25~30 Gy/5~6次，每周2~3次，A点总剂量达到80 Gy以上。放疗期间，每日行阴道冲洗。

放疗期间，采用顺铂（DDP）方案或顺铂联合氟尿嘧啶（PF）方案同步化疗。DDP方案：顺铂40 mg/m² ，静脉滴注，1次/周，化疗当天充分水化处理。PF方案：顺铂50~70 mg/m²，静脉滴注，第1天；氟尿嘧啶1 000 mg/m²，持续静脉泵入，第1~4天，每4周一次，共2周期。

同步放化疗期间每周复查血常规，出现以下情况则停止下次化疗：（1）白细胞<2.0×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L，血小板<50×10⁹/L；（2）患者PS下降明显、自觉难以耐受同步化疗。出现血液学毒性后立即予以升白细胞、升血小板等对症处理。当白细>2.0×10⁹/L，血小板>50×10⁹/L时继续放疗。

血液学毒性评价标准主要采用CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events） 3.0版本评价标准。

应用SPSS13.0进行统计学分析，对血液学毒性相关因素进行单因素和多因素分析。单因素分析计量资料采用t检验，计数资料采用卡方检验；多因素分析采用Logistics回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

126例IMRT同步化疗，其中DDP方案102例（初治96例），PF方案24例（初治18例）。72例完成DDP方案化疗周期≥4或PF方案化疗周期≥2，54例患者完成DDP方案化疗周期<4或PF方案化疗周期<2。126例中有1例未完成放疗，采用DDP方案同步化疗，治疗过程中发生了4级血液学毒性，2月后尚未恢复而终止放化疗，其余所有患者均完成放疗。

宫颈癌IMRT同步化疗患者的血液学毒性的发生率为89.7%（113/126 )，其中重度血液学毒性（3~4级）的发生率高达47.6%（60/126），排除治疗前未接受介入栓塞动脉灌注化疗及新辅助化疗患者，初治患者3~4级血液学毒性率为42.1%（48/114），其中采用DDP方案同步化疗的患者3~4级血液学毒性率为43.8%（42/96），采用PF方案同步化疗的患者3~4级血液学毒性率为33.3%（6/18）。6例患者治疗前曾化疗并曾出现血液学毒性，在同步放化疗期间均出现3~4级血液学毒性。

单因素计量资料分析，见表 1，血液学毒性的发生与骨盆骨髓平均剂量有关（P<0.05），与年龄、同步放化疗前白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板水平及盆腔外照射总量无关（P >0.05）；单因素计数资料分析，见表 2，血液学毒性的发生与治疗前肌酐水平、治疗前是否接受化疗及是否发生骨髓抑制、V20、V40及V50相关（P <0.05）；与肿瘤临床分期、PS评分、化疗方案、化疗周期及V10、V30无关（P >0.05）。

表 1 宫颈癌IMRT同步化疗血液学毒性计量资料单因素分析 Table 1 Univariate analysis of measurement data of cervical cancer patients treated with concurrent chemotherapy and IMRT

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表 2 宫颈癌IMRT同步化疗血液学毒性计数资料单因素分析 Table 2 Univariate analysis of count data of cervical cancer patients treated with concurrent chemotherapy and IMRT

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选择单因素分析中的相关因素进行Logistics逐步回归多因素分析，结果显示骨盆骨髓平均剂量、V40、V50和治疗前肌酐水平与3~4级血液学毒性相关（P<0.05）。随骨盆骨髓放疗平均剂量的增加，3~4级血液学毒性的发生率增加。同步放化前肌酐<65 μmol/L、V40<41%及V50<9%能降低宫颈癌IMRT同步化疗3~4级血液学毒性的发生率，见表 3。

表 3 宫颈癌IMRT同步化疗血液学毒性多因素分析 Table 3 Multivariate analysis of HT in cervical cancer patients treated with concurrent chemotherapy and IMRT

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宫颈癌放疗的不良反应主要表现为盆腔放疗对骨髓造血功能的影响，以铂类为基础的同步放化疗由于同步化疗而加重对骨髓造血功能的影响^[9]。本研究发现，宫颈癌IMRT同步化疗患者的血液学毒性的发生率为89.7%，其中3~4级急性血液学毒性的发生率高达47.6%（60/126），远高于国内外其他文献报导^{[10, 11, 12, 13]}，可能与本研究纳入了12例IMRT同步化疗前接受了子宫动脉灌注化疗及新辅助化疗的病例有关。其中6例患者治疗前曾化疗并曾出现血液学毒性的患者，同步放化疗期间均出现3~4级血液学毒性。排除此部分病例，3~4级血液学毒性发生率为42.1%（48/114），仍明显高于国内外其他研究结果^{[10, 11, 12, 13]}。国内有学者^{[10, 11]}报导宫颈癌IMRT同步顺铂方案化疗3~4级血液学毒性发生率为25%~30%，而本研究中为43.8%（42/96）。这可能与顺铂剂量不同有关，在上述研究中顺铂剂量为每周25~30 mg/m²，而我们使用顺铂剂量为每周40 mg/m²。有西方学者报导^{[12, 13]}IMRT同步化疗治疗宫颈癌3~4级血液学毒性发生率为20%，这些研究中顺铂的剂量同样为每周40 mg/m²。结果的明显差异可能是由于种族差异对顺铂的耐受性不同所致，本研究对象为黄种人，而他们的研究对象为白种人。

本研究采用两种不同方案同步化疗，排除同步放化疗前接受过化疗的患者，DDP方案（每周40 mg/m²）的患者3~4级血液学毒性率为43.8%（42/96），PF方案为33.3%（6/18），两种方案3~4级血液学毒性并无明显差别（P>0.05）。这可能是由于采用PF方案化疗的患者例数较少（24例），且其中，6例在同步放化疗前接受过化疗。在临床过程中，我们观察到初治宫颈癌患者，IMRT同步PF方案化疗的耐受性较好，通常能不中断放疗而顺利完成两周期化疗（每28天为一周期），而顺铂每周给药方案的患者很少完成5周期化疗，且经常因血液学毒性而短期中断放疗。两种方案的血液学毒性及其他不良反应及疗效的差别，有待进一步研究。

本研究采用两种不同方案同步化疗，排除同步放化疗前接受过化疗的患者，DDP方案（每周40 mg/m2）的患者3~4级血液学毒性率为43.8%（42/96），PF方案为33.3%（6/18），两种方案3~4级血液学毒性并无明显差别（P>0.05）。这可能是由于采用PF方案化疗的患者例数较少（24例），且其中，6例在同步放化疗前接受过化疗。在临床过程中，我们观察到初治宫颈癌患者，IMRT同步PF方案化疗的耐受性较好，通常能不中断放疗而顺利完成两周期化疗（每28天为一周期），而顺铂每周给药方案的患者很少完成5周期化疗，且经常因血液学毒性而短期中断放疗。两种方案的血液学毒性及其他不良反应及疗效的差别，有待进一步研究。

单独接受盆腔放疗患者，因为其他部位骨髓代偿造血功能的增加，故而很少发生严重的血液学毒性。但当同步化疗时，其他部位的骨髓也损伤导致患者出现严重血液学毒性。血液学毒性可于短时间内产生，少数患者骨髓造血功能需几月才能恢复，甚至难以恢复，造成骨髓损伤，导致治疗中断，影响疗效。宫颈癌同步放化疗后远处转移更常见于因为急性血液学毒性导致化疗延迟或中断从而使患者化疗周期减少^[14]。因此，如何减轻或避免减少同步放化疗所致的血液学毒性在宫颈癌治疗中具有非常重要的地位。

放疗导致骨髓损伤取决于骨髓照射的剂量和体积^[15]。如果骨髓接收照射剂量为30~50 Gy，血液学毒性需要较长时间恢复，有时骨髓损伤甚至是不可逆的。减少骨髓照射的放疗技术，如调强放射治疗，可以减少血液学毒性的发生率^[16]。以往的研究^{[17, 18]}发现严重血液学毒性与腰椎及骶骨受辐照的体积有关。Mell等^[19]报导在宫颈癌的治疗中，IMRT相对常规放疗可以明显减少骨髓接受高剂量的辐射量。IMRT在不增加甚至减少周围正常组织受照剂量前提下，增加靶区剂量，提高治疗增益比，同时为同步化疗带来提升的空间。Brixey等^[20]报道单独IMRT相对常规四野盆腔放疗，明显减少了骨盆骨髓放射治疗剂量，但其2级以上血液学毒性的发生无明显差别。同步化疗时，IMRT与常规放疗的2级及以上的血液学毒性分别为31.2%和60.0%，IMRT同步化疗的血液学毒性明显降低。Mell报导^{[17, 18]}在接受盆腔IMRT同步化疗中，血液学毒性与骨盆骨髓接受10 Gy体积和20 Gy体积（V10，V20）相关。RTOG 0418的Ⅱ期临床试验^[12]显示宫颈癌IMRT同步化疗的血液学毒性与骨盆骨髓平均剂量及接受剂量大于40 Gy的骨盆骨髓体积相关。我们分析了骨盆骨髓的剂量学参数发现骨盆骨髓平均剂量及V40、V50是宫颈癌IMRT同步化疗患者发生3~4级血液学毒性的相关因素。骨盆骨髓平均剂量增加，3~4级血液学毒性的发生率也增高。这与之前的报道相符合。骨盆骨髓剂量体积参数V40<41%，V50<9%是宫颈癌同步放化疗3~4级血液学毒性的保护性因素，能减少3~4级血液学毒性的发生率。我们并未发现V10、V20及V30与血液学毒性相关。

化疗药物造成骨髓抑制很常见，宫颈癌同步放化疗常用的化疗药物氟尿嘧啶、顺铂为暂时性损伤骨髓造血功能的药物，当药物通过代谢或排泄失去作用时，原先静止的细胞进入增殖期，骨髓功能逐渐恢复正常。本研究发现放化疗前血肌酐水平与3~4级血液学毒性相关，治疗前肌酐<65 μmol/L是宫颈癌IMRT同步化疗3~4级血液学毒性的保护性因素。患者治疗前肌酐水平与肌酐清除率有关，Ccr=[(140-年龄)×(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]，女性按计算结果×0.85。肌酐清除率可在一定程度上反映肾小球的滤过功能。肾小球的滤过功能下降，化疗药物排泄减慢，从而加重骨髓抑制。

IMRT同步化疗过程中出现3~4级血液学毒性可导致放疗中断，严重时可导致放疗终止，如何预防及治疗宫颈癌同步放化疗过程中出现血液学毒性成为大家共同关心的问题。通过本研究，我们认为可以从以下几方面着手来降低血液学毒性的发生率或减轻血液学毒性的程度：严格把握IMRT同步放疗指征，选择合适人群，避免过度治疗；完善治疗前骨髓功能评估，尤其既往接受过化疗并出现骨髓抑制的患者；选择合适的化疗方案及化疗药物剂量；严密监测患者肾功能水平，警惕化疗药物的肾毒性；优化放疗计划，严格限制骨盆骨髓剂量；同步放化疗过程中密切监测血象变化，及时停止化疗，并积极治疗。

本研究仅回顾性分析了宫颈癌IMRT同步化疗期间血液学毒性的相关因素，尚需进一步提高临床研究等级以证明其可靠性。其结果需通过长期、大样本及前瞻性多中心随机研究的资料进一步证实。