近年来，由于手术及有效化疗方案的应用，卵巢恶性生殖细胞肿瘤（malignant ovarian germ cell tumor,MOGCT）患者预后明显改善，5年生存率由过去的10%逐渐升高至90%以上^[1]，使MOGCT成为治愈率较高的恶性肿瘤。传统观念及每年NCCN指南均提倡行全面分期手术，保留生育功能手术作为MOGCT治疗的一个基本原则，不受期别的限制^[2]。鉴于化疗对MOGCT的良好疗效，是否可以采用损伤小的保守性手术（切除患侧附件）联合化疗的模式治疗卵巢恶性生殖细胞肿瘤，达到提高患者的生存质量且不降低治疗疗效的目的，是近年来妇科肿瘤领域争论的热点之一。本研究通过多中心、前瞻性对照临床试验，从卫生经济学、手术安全性、月经及生育情况及疗效指标等多方面对保守性手术联合化疗治疗模式进行评价，为MOGCT患者选择合理的治疗模式提供科学依据。

2009—2013年广西医科大学第四附属医院、广西科技大学第一附属医院、广西科技大学第二附属医院、柳州市中医院共4家医院收治的、符合以下标准的患者：（1）手术中冰冻切片病理诊断为MOGCT的患者；（2）能耐受广泛性手术；（3）知情同意参与本临床研究；（4）无化疗禁忌证，能耐受术后辅助化疗者；（5）初治患者。排除标准：（1）术后常规病理证实为非MOGCT者；（2）不愿意接受化疗者、不能完成规定化疗疗程数者；（3）不能接受随访者；（4）合并其他病理类型恶性肿瘤患者等。本研究共纳入符合上述标准的患者69例，按照患者或其委托人意愿，将冰冻病理证实为MOGCT者分为保守性手术组33例和广泛性手术组36例。保守性手术组患者年龄7~73岁，平均年龄（27.12±14.87）岁；广泛性手术组患者年龄17~46岁，平均年龄（26.08±6.58）岁；两组间患者年龄差异无统计学意义（t=0.37,P=0.71）。

因未行分期手术，保守性手术组患者分期不确定；广泛性手术组中Ⅰ期患者18例，Ⅱ期患者3例，Ⅲ期患者13例，Ⅳ期患者2例。 1.1.3 病理类型及分级

保守性手术组患者中无性细胞瘤8例、卵黄囊瘤（内胚窦瘤）10例、胚胎癌0例，卵巢未成熟畸胎瘤15例、混合型生殖细胞肿瘤0例；广泛性手术组患者分别为5例、12例、1例、15例及3例；肿瘤病理类型组间分布差异无统计学意义（χ²=4.31,P=0.36）。卵巢未成熟畸胎瘤患者中，保守性手术组病理分级为G1者5例，G2者6例，G3者4例，广泛性手术组分别为7例、4例、4例，组间分布差异无统计学意义（χ²=0.74,P=0.90）。

69例患者治疗前肿瘤标志物异常者59例，其中保守性手术组29例，广泛性手术组30例，主要为甲胎蛋白（AFP）及糖类抗原125（CA125）升高为主，正常者共10例，分别为4例、6例，两组间分布差异无统计学意义（χ²=0.04，P=0.85）。

保守性手术组患者中肿瘤直径＞20 cm者4例，10~20 cm者19例，＜10 cm者10例，其中直径＜5 cm者2例；广泛性手术组患者中肿瘤直径＞20 cm者9例、10~20 cm者15例、＜10 cm者12例，其中直径＜5 cm者为4例；两组间分布差异无统计学意义（χ²=2.45,P=0.3 1）。

33例保守性手术组患者行开腹患侧附件切除±对侧卵巢活检±腹主动脉旁淋巴结或盆腔淋巴结活检±大网膜切除术；36例广泛性手术组接受了开腹的全面分期手术，手术范围包括患侧附件切除+大网膜切除+腹膜后淋巴结切除±阑尾切除±全子宫、对侧附件切除术。

术后依据肿瘤分期、类型、肿瘤标志物下降情况，除ⅠA期G1级未成熟畸胎瘤外，术后均给予3~6疗程化疗，方案为BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂）。两例患者因化疗后出现肺通气功能障碍改为VAC方案（长春新碱+放线菌素D+环磷酰胺）化疗。给药途径为静脉化疗。

所有患者均进行随访，随访截至2014年12月31日。按要求返院随访者，随访结果登记入妇科肿瘤随访数据库；对未按要求返院随访者进行电话访问，如电话访问3次无回信，则到地址所在单位或派出所，如无此人信息，定为失访。

治疗完成后嘱患者定期返回医院复查，术后第1年，每月1次；术后第2年，每3月1次；术后第3年，每半年1次；此后每年1次。监测内容包括：（1）临床症状、体征、全身及盆腔检查；（2）肿瘤标志物检查：CA125、CEA、AFP、CA199等；（3）影像学检查：超声检查，如有指征，予行相关部位（胸部、腹部、盆腔）CT、MRI或PET-CT检查。疗效评定：复发标准参考同时期卵巢癌NCCN指南。

运用SPSS16.0统计软件处理数据；组间计数资料的比较采用χ²检验或Fisher检验，计量资料的比较采用t检验；使用Life Tables过程计算年生存率；Kaplan-Meier过程进行生存分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2009年1月1日—2012年12月31日期间共有69例患者进入研究，截至2014年12月31日，死亡4例，截尾数据（失访、死于其他原因、随访截止）65例，其中失访2例，失访率为2.90%；随访时间最长72月，最短16月，中位随访时间为48月。

所有患者第一次住院均行了手术及第一程化疗，其中保守性手术组初次住院时间10~21天，平均（16.27±2.95）天，初次住院费用（10 679.98~ 22 908.57）元，平均（16 603.11±4 312.38）元；广泛性手术组初次住院时间14~27天，平均（19.91±3.78）天，初次住院费用（18 569.65~29 061.23）元，平均（24 701.58±2 957.77）元，差异均具有统计学意义（P<0.05），见表 1。

表 1 MOGCT组间患者卫生经济学指标的比较 Table 1 Comparison of health economics outcomes of MOGCT patients between two groups

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保守性手术组手术时间、术中出血量、肠道恢复时间均明显低于广泛性手术组，差异有统计学意义（P<0.05）。保守性手术组平均拔尿管时间亦低于广泛性手术组，组间差异无统计学意义（P>0.05），见表 2。

表 2 MOGCT组间患者手术评价指标的比较 Table 2 Comparison of safety factors of MOGCT participants between two groups

表选项

保守性手术组共有4例出现手术并发症（12.12%,4/33），其中术口愈合不良3例，腹膜后出血1例；广泛性手术组共有17例出现手术并发症（47.22%,17/36），其中盆腔淋巴囊肿12例，肠梗阻2例，术口愈合不良2例，肠粘连1例，两组比较差异有统计学意义（χ²=10.02,P=0.002）。

69例MOGCT患者中未初潮者5例，手术绝经者（切除子宫、双侧附件）15例；其余患者在化疗1~3疗程后停止月经来潮，化疗结束后1月~1年恢复月经，月经规律者38例，不规律者11例，行保守性手术组月经规律者占77.78%（21/27），广泛性手术组月经规律者占77.27%（17/22），组间比较差异无统计学意义（χ²=0.002,P=0.97），见表 3。

表 3 MOGCT患者月经及妊娠情况 Table 3 Menstruation and pregnancy of MOGCT participants in two groups

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69例MOGCT患者中，治疗结束后有生育要求者17例，截至随访截止日，妊娠11例，其中已分娩者8例，保守性手术组、广泛性手术组妊娠率分别为62.50%（5/8）、66.67%（6/9），组间比较差异无统计学意义（χ²=0.03,P=0.86），见表 3；暂无生育要求者20例，未成年5例，未婚无性生活史12例，未保留生育功能者（切除子宫、双侧附件）15例。

至随访截止日，69例MOGCT患者中，无瘤生存62例，复发1例，死亡4例，见表 4，失访2例，所有患者的1、3、5年累积生存率分别为97%、95%、92%；保守性手术组患者无瘤生存29例、复发1例、死亡3例，1、3、5年累积生存率分别为94%、94%、87%；广泛性手术组患者无瘤生存33例、死亡1例、失访2例，1、3、5年累积生存率分别为100%、97%、97%，两组比较差异无统计学意义（χ²=1.26,P=0.26）。两组患者累积生存曲线见图 1。

图 1 保守性手术组与广泛性手术组MOGCT患者生存曲线 图 Figure 1 Survival curves of two groups of MOGCT patients

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69例MOGCT患者的1、3、5年累积无进展生存率分别为94%、92%、92%；其中保守性手术组患者1、3、5年累积无进展生存率分别为91%、87%、87%，广泛性手术组患者均为97%，两组比较差异无统计学意义（χ²=2.03,P=0.15）。两组患者累计生存曲线见图 2。

图 2 保守性手术组与广泛性手术组MOGCT患者无进展生存曲线图 Figure 2 Progressive-free survival curves of two groups of MOGCT patients

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传统观念及每年美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的指南均提倡行全面分期手术，即对于有生育要求的年轻患者，无论期别早晚，只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤累及，原则上应行保留生育功能的全面分期手术：仅切除患侧附件，同时行全面分期探查手术^{[2, 3]}。如患者无生育需求，原则上应参照上皮性卵巢癌行全面分期手术。众所周知，全面分期手术难度大，腹膜后淋巴结清扫术对手术技巧要求高，需有四级手术资格的妇科肿瘤医师才能实施，手术风险、损伤较大，患者恢复慢，术后并发症发生率高。而患者多为需要保留生育功能的未成年女性及年轻女性，在不影响MOGCT治愈率的前提下，缩小手术范围、减少手术创伤、提高患者生存质量开始受到妇瘤科医生的关注。目前就缩小手术范围的治疗方案尚存争议。

同时，近年来多数研究认为术后化疗是影响MOGCT患者复发和预后的独立因素，而与手术方式无相关性：丁兰芳等^[4]回顾性分析111例MOGCT患者提示，化疗疗程是影响患者预后的独立因素；韩淑霞等^[5]回顾性研究提示，术后是否规范化疗是影响患者预后的独立因素，保守性手术与广泛性手术的生存率差异无统计学意义。Weinberg等^[6]回顾性分析40例MOGCT患者资料提示，复发的3例均行了全面分期手术，认为复发率及生存率不受分期手术影响。韦任姬等^[7]研究亦提示全面分期手术不是影响预后的独立因素。Mahdi等^[8]研究发现，病变局限于卵巢的早期MOGCT患者，腹膜后淋巴结切除和淋巴结转移均不是影响预后的独立因素，因此，全面分期手术的意义可能在于可以明确分期，发现隐匿的晚期患者，指导进一步化疗，而对改善MOGCT患者预后无明确意义。由于MOGCT相对罕见，就其手术治疗方式报道较少，以上文献均为回顾性研究，目前缺乏有关MOGCT手术治疗方式的多中心、前瞻性的随机对照研究。

本研究为多中心的前瞻性临床研究，但因手术方式受伦理学限制，无法做到随机分组。结果显示，保守性手术组患者初次住院时间、初次住院费用、手术时间、手术出血量、肠道恢复时间均显著低于广泛性手术组，手术并发症发生率两组间亦存在明显差异，提示保守性手术在卫生经济学、手术安全性方面均优于广泛性手术组。

术后月经恢复及生育方面，从原理上分析由于手术范围大，术后易发生肠粘连、盆腹腔广泛粘连，同时对侧卵巢活检术有降低健侧卵巢功能的可能，故全面分期手术不但影响患者生存质量，也会影响患者术后的妊娠和生育。但在本研究中，保守性手术组及广泛性手术组差异无统计学意义，考虑与保守性手术组患者中，亦有行对侧卵巢活检术者有关，也与研究期内有生育要求的患者数量、样本量少有关。

本研究中，保守性手术组有1例患者治疗结束后7月发现复发（2011年6月），确诊复发后积极接受手术及化疗，目前存活，定期返院行肿瘤评估；3例死亡者中，2例为肿瘤复发，确诊后患者放弃治疗或因患方原因未按期化疗；1例为肿瘤未控，虽经过间歇性肿瘤细胞减灭术及化疗，但化疗疗效欠佳。广泛性手术组1例死亡，为肿瘤复发者，虽经再次肿瘤细胞减灭术及化疗，但效果欠佳。具体情况见表 4。虽保守手术组3例死亡，1例复发，高于广泛性手术组，但经生存分析，两组患者的累积生存率及累积无进展生存率差异均无统计学意义。本研究中，保守性手术组3例死亡患者中，2例放弃治疗，考虑该组死亡率稍高与此有关。

表 4 MOGCT死亡患者资料 Table 4 Data of four dead MOGCT patients

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综上所述，本研究显示，与广泛性手术+化疗治疗模式相比较，保守性手术+化疗治疗模式治疗MOGCT的卫生经济学更优，手术安全性更高，两种治疗模式患者的累积生存率及累积无进展生存率差异无统计学意义。但术中应进行全面地探查，对可疑部位进行活检，切除所有肉眼可见病灶，术后辅以规范化疗，对于评估期别较晚的患者，仍建议行分期手术，以指导术后化疗。本研究提示保守性手术治疗模式在缩小手术范围、减少手术创伤、提高患者生存质量同时，不影响预后。但因MOGCT发病率低，本研究虽为多中心研究，但病例数依旧较少，今后需扩大样本量进一步研究。