腹盆腔恶性肿瘤局域性进展可形成腹膜癌（peritoneal carcinoma,PC），通常采取姑息治疗，预后差，其中位生存期仅约6月^[1]，随着对肿瘤生物学行为的深入研究及治疗技术的发展，对PC的认识也发生了较大转变，认为PC属区域性病变，进而发展了肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）加腹腔热灌注化疗术（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）的综合治疗新策略，即利用外科手术切除肉眼可见的肿瘤，利用区域热灌注化疗清除微转移灶和腹腔游离肿瘤细胞^[2]。

热效应与化疗药物有协同作用，该协同作用在42℃时即明显增强^{[3, 4, 5]}。目前常用化疗药物为顺铂、奥沙利铂、卡铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素、紫杉醇、多西他赛等^{[6, 7, 8, 9]}。

洛铂（lobaplatin,LBP）作为第3代铂类抗肿瘤药物，稳定性好、抗瘤谱广，相对分子量较大，腹腔化疗具有药代动力学优势，抗瘤活性与第1代顺铂和第2代卡铂相当，但无明显的肾毒性和神经毒性^{[10, 11]}。多西他赛（docetaxel,TXT）是新一代半合成紫杉类抗癌药物，抗微管解聚能力是紫杉醇的2倍，且对紫杉醇耐药的细胞株仍有一定的活性。

LBP联合TXT进行化疗安全有效^{[12, 13]}，且具有协同增强效应^[14]，本课题旨在研究LBP联合TXT进行CRS+HIPEC的安全性、不良事件及生存结果。

收集在本单位2008年1月至2014年11月接受CRS+HIPEC治疗的90例PC患者，其中胃癌（gastric cancer,GC）23例、结直肠癌（colorectal cancer,CRC）28例、阑尾癌（appendical cancer,AC）和腹膜假黏液瘤(pseudomyxoma peritonei,PMP）23例、卵巢癌（ovarian cancer,OC）和原发性腹膜癌（primary peritoneum carcinoma,PPC）16例。

根据腹膜癌治疗的专家共识^[8]进行血液学检查和影像学检查。主要纳入标准^[8]：（1）年龄20~75岁；（2）KPS评分＞50分；（3）外周血检查、心肝肾肺功能检查提示能耐受手术。主要排除标准：（1）年龄＜20岁或＞75岁；（2）术前检查发现肺、肝、骨等远处转移或明显腹膜后淋巴结转移；（3）血常规、心、肝、肾功能严重异常，不能耐受手术。研究方案得到武汉大学中南医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

HIPEC设备为武汉一海数字工程有限公司研制的ES-6001型腹腔热灌注化疗仪。

专业PC治疗团队行CRS+HIPEC操作^{[6, 15]}。患者全麻后摆“大”字位，取剑突至耻骨联合正中切口，开腹后从膈面腹膜到盆腔腹膜探查肿瘤侵犯程度、PC及范围，记录原发瘤和（或）PC的大小、部位，进行腹膜癌指数（peritoneal carcinoma index,PCI）评分^[16]。凡能完全缩瘤者行根治性切除；姑息切除者行最大程度CRS，并行细胞减灭程度（completeness of cytoreduction,CCR）评分^[17]。完成CRS后行开放式非循环HIPEC，化疗药物^[12]洛铂50 mg/m²联合多西他赛60 mg/m²，分别加入6 000 ml 0.9%氯化钠溶液中，加热至灌注温度（43±0.5）℃，200 ml/min低流量灌注，持续灌注60 min，HIPEC后行常规减张缝合关腹，术后患者转入重症监护室，生命体征平稳后转回普通病房。

术后患者恢复后，进行常规辅助化疗，根据病理报告及血清肿瘤标志物检查结果，制定化疗方案，包括全身化疗（FOLFOX、FOLFIRI为主）单独全身化疗和（或）全身化疗（FOLFOX、FOLFIRI为主）联合腹腔化疗（铂类），化疗6周期。

观察和监测指标包括：（1）术后1~6天心率、体温和引流量；（2）术后第1、7天血常规、肝肾功能电解质及术前、术后肿瘤标志物变化；（3）术后有无吻合口瘘、腹腔内感染及出血、肠梗阻等危及生命严重不良事件；（4）切口愈合情况：脂肪液化、切口裂开、切口感染、切口疝及术后拆线时间；（5）术后胃肠功能恢复：肠鸣音、拔胃管、进流质饮食时间、肛门排便及排气时间；（6）生存结果。

手术日至术后30天。 1.5.2 不良事件

按照美国国立癌症研究所通用术语标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria,NCI-CTC）^[18]，1~3级为不良事件，主要包括实验室检验指标异常，经过对症治疗后恢复正常；4~5级为严重不良事件，主要包括与本治疗直接相关死亡、严重感染、肠瘘或吻合口瘘等危及生命的并发症。 1.5.3 总生存期（overall

survival,OS）确诊PC开始治疗时至死亡或随访结束。 1.5.4 细胞减灭程度（completeness

of cytoreduction,CCR）评分临床常用的是Sugarbaker CCR评分法^[17]：0分：细胞减灭术后无腹膜残余瘤；1分：残余瘤直径<2.5 mm；2分：残余瘤直径2.5 mm~2.5 cm；3分：残余瘤>2.5 cm，或存在无法切除病灶。 1.6 随访

所有患者通过门诊、电话随访，最后一次随访截至2015年3月8日，随访率100%。

所有计数资料以频数表示，分析组距和中位数；计量资料以实测数据表示，分析平均值和标准差（x±s）。Kaplan-Meier法比较患者的总生存，Log rank检验比较生存曲线，采用统计学软件SPSS 19.0进行数据分析，P<0.05为差异有统计学意义。

90例PC患者行95次CRS+HIPEC手术，其中5例患者各行2次CRS+HIPEC手术，主要临床病理学特征见表 1。

表 1 90例腹膜癌患者的主要临床病理特征^a Table 1 Major clinicopathological characteristics of 90 PC patients^a

表选项

手术切除器官和腹膜区域数目见表 1，CRS+HIPEC时间及术中血液动力学指标等见表 2。术后患者住ICU中位时间21 h（11~94 h），尿管拔出中位时间3天（2~6天），术后肛门排便、排气及拔胃管中位时间均为5天（3~23天），进流质饮食中位时间6天（4~24天），拔引流管中位时间9天（5~69天），拆线时间15天（10~30天）。

表 2 腹膜癌患者血液动力学指标 Table 2 Hemodynamic parameters of PC patients^a

表选项

术后第1~6天，体温和心率呈下降趋势，且逐渐恢复至正常；术后第1、2、3、4天体温超过37℃的患者例数分别为77、30、5、1，见表 3。

表 3 腹膜癌患者体温和心率变化情况 Table 3 Temperature and heart rate of PC patients during six days after surgery

表选项

术后第1、7天的主要检验结果见表 4。术前1周复查肿瘤标志物CEA、CA125、CA199单独或联合升高者80例，术后1周该指标下降或至正常值范围者69例（86.3%），见表 5。

表 4 腹膜癌患者术后实验室检验指标变化 Table 4 Blood profile and biochemical test results of PC patients

表选项

表 5 80例腹膜癌患者肿瘤标志物变化 Table 5 Change of major tumor markers in 80 PC patients before and after operation

表选项

患者中位随访时间19.8月（4.5~86.2月），1、3、5年生存率分别为75.6%、45.6%、43.3%；90例PC患者中，52例死亡，17例带瘤生存，21例无瘤生存，中位OS为20.8月（95%CI: 13.1~25.8月），见图 1A，其中ACPC和PMP者中位OS为46.3月（95%CI: 15.2~77.4 月），OCPC和PPC者中位OS为42.9月（95%CI: 20.5~65.3月），CRC PC者中位OS为13.6月（95%CI: 10.8~16.4月），GC PC者中位OS为13.1月（95%CI: 8.4~17.8月），差异有统计学意义（P=0.000），见图 1B。

A: the overall survival of PC patients treated by CRS+HIPEC; the statistical significance in overall survival (OS) comparisons stratified by different diseases(B), PCI(C) and CC(D); mo:months; AC: appendical cancer; PMP: pseudomyxoma peritonei; OC:ovarian cancer; PPC:primary peritoneum carcinoma; CRC: colorectal cancer; GC: gastric cancer; CCR: completeness of cytoreduction 图 1 腹膜癌患者的生存曲线 Fig. 1 Kaplan-Meier survival curves of PC patients

图选项

低PCI（PCI≤20,LPCI,n=33）患者中位OS为31.9月（95%CI: 13.0~50.8 月），而高PCI（PCI>20,HPCI,n=57）患者中位OS为16.3月（95%CI: 8.7~33.9月），差异有统计学意义（P=0.024），见图 1C。

CC0-1患者的中位OS为33.1月（95%CI: 28.3~38.0月)，而CC2-3患者的中位OS为12.6月（95%CI: 9.4~15.8月），差异有统计学意义（P= 0.000），见图 1D。

3级以上不良事件者16例（16.8%），包括肠梗阻5例，均经保守治疗后缓解；吻合口瘘4例，第1例患者瘘后第6天再次行肠瘘修补术，修补失败后保守治疗，术后生存2.2月；第2例患者术后30天出现吻合口瘘，保守治疗后生存3月；第3例患者术后第6天出现金黄色葡萄球菌感染性弥漫性腹膜炎，术后第24天死亡；第4例患者术后11天出现革兰染色阴性杆菌感染，术后2.3月死亡。重度腹泻2例，给予止泻、调节肠道菌群治疗后治愈。感染败血症4例，感染细菌为金黄色葡萄球菌、近平滑假丝酵母菌、屎肠球菌、染色阴性杆菌，2例死亡，2例康复。5级不良事件2例（2.1%），第1例术后第2天死于突发急性心肌梗死；第2例术后第4天吻合口瘘，生存期24天，见表 6。

表 6 腹膜癌患者严重不良事件^# (gender/age, N=16, 16.8%) Table 6 Over grade Ⅲ adverse events in PC patients^# (gender/age, N=16, 16.8%)

表选项

CRS+HIPEC综合利用手术切除、区域化疗、热化疗协同作用清除术后残留的脱落癌细胞和微癌灶，是目前治疗PC最有效的策略^[19]。本课题组开展了实验^[20]和临床^{[6, 15]}研究，证实了CRS+HIPEC的安全性和有效性。荷兰癌症研究中心完成了CRC PCⅢ期前瞻性随机对照临床研究，推荐CRS+HIPEC作为标准治疗模式^[19]，Spiliotis等^[21]进行的复发性卵巢癌Ⅲ期前瞻性随机对照临床研究表明，与现有标准疗法比较，CRS+HIPEC能使中位生存期延长近一倍（13.4月 vs. 26.8月）。

由于存在“腹膜-血浆屏障”，限制腹膜对大分子药物的吸收，使腹腔能够维持高药物浓度，而外周血药物浓度较低。因此，HIPEC既增加了药物对PC的直接细胞毒作用，又减轻了全身毒副作用。LBP主要是通过形成Pt-GG以及Pt-AG的链内交联，从而阻断DNA复制与转录过程，对非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胃癌、睾丸肿瘤以及淋巴瘤等均有广谱抗瘤活性^{[12, 22]}。TXT主要是抑制蛋白单体解聚，促进微管蛋白装配成微管，干扰细胞有丝分裂，使细胞周期阻滞于G~M期，从而抑制细胞增殖，也属于广谱抗肿瘤药物^{[23, 24]}。

Ⅰ期和Ⅱ期临床研究显示，LBP的毒性主要表现为骨髓抑制，尤其是血小板减少，但消化道和肾毒性均较轻^{[13, 25]}，LBP联合TXT全身化疗Ⅰ期临床研究治疗进展期实体瘤安全性及近期疗效已有报道^[12]。本研究中，术后第1天白蛋白、血红蛋白降低者分别为87例（87.4%）、66例（69.5%），主要是由于手术切除器官、腹膜区域多、创面大、手术时间长及腹腔43℃持续灌注导致渗出体液较多等。因此术中需输注全血、新鲜冰冻血浆、冷沉淀、白蛋白等。

术前肿瘤标志物CEA、CA125、CA199单独或联合升高者80例，术后复查肿瘤标志物降低或至正常值69例（86.3%），说明该疗法能够降低肿瘤标志物水平。CEA可辅助判断肿瘤侵袭度^[26]，CA125可辅助判断腹水形成和腹膜肿瘤负荷程度^[27]，CA199可辅助判断腹水中或原发癌细胞的增生活性^[28]。

为求多器官及腹膜切除，实现最大程度CRS，需较大手术视野，术后风险高，术后并发症发生率14%~55%，死亡率0~19%，尤其是术后肠瘘和脓毒血症^[29]。Arias等^[30]报道了72例PC患者行CRS+HIPEC后，发生严重不良事件27例（37.5%）、包括肠梗阻9例（12.5%）、肠瘘2例（2.7%）、医院获得性感染5例（6.9%）、切口感染13例（18.1%）、肺栓塞9例（12.5%）、心律失常1例（1.4%）等。本研究中，严重不良事件发生率较低，团队总结经验包括：（1）专业PC治疗手术团队进行CRS+HIPEC操作，在保证手术安全的情况下，尽量消灭肉眼可见的转移灶，是延长OS的关键；（2）使用抗瘤谱广，抗瘤活性强化疗药物行HIPEC（LBP 50 mg/m²+TXT 60 mg/m²）；（3）减张缝合关腹，切口每日换药及延迟拆线；（4）术中和术后输注全血、新鲜冰冻血浆、冷沉淀及白蛋白，弥补胶体丢失；（5）术后使用广谱抗生素，覆盖革兰氏染色阳性和阴性细菌及厌氧菌；（6）术后ICU监护，生命体征稳定后转入普通病房；（7）全量营养支持及调节电解质平衡。本组16例严重不良事件的原因分析：（1）患者中位PCI指数24，临床分期较晚；（2）手术切除范围广，时间长，手术难度大（中位器官、腹膜切除数分别为4、8，中位手术时间670 min，中位CC评分2分；（3）严重不良事件导致患者病情持续恶化，出现严重不良事件后，患者中位OS 11.1月。因此，应选择PCI较低者行CRS+HIPEC，同时加强围手术期护理及治疗，最大限度减少严重不良事件发生。

总之，对于PC患者，LBP联合TXT进行CRS+HIPEC安全性可接受，可延长患者OS。还需要大样本、多中心临床研究提供更有力的证据，对该疗法进行更全面的评价。