郎锦义 医学博士，硕士及博士研究生导师、一级主任医师、二级教授，中华放射肿瘤治疗学分会主任委员，国务院医学津贴专家、四川省政府学术技术带头人，从医33年，全国及西部放射肿瘤中青年著名专家、四川省放射肿瘤学首席专家，中华放射肿瘤学会全国主任委员、中国鼻咽癌专委会副主任委员；四川省放射肿瘤学会主任委员、四川省鼻咽癌专委会主任委员；中国抗癌协会放射肿瘤专委会常委；泛珠江三角洲放射肿瘤协作组常务副主席、西部放射治疗协会理事长、美国放射肿瘤学会会员、美国临床肿瘤学会会员，多个杂志副主编、编委。

鼻咽癌是一种具有独特生物学特性的头颈部肿瘤，世界上80%的鼻咽癌发生在我国南方各省。由于鼻咽癌位置深在，毗邻关系复杂，手术治疗困难，且鼻咽癌对放射线敏感度高，因此鼻咽癌的主要治疗手段是以放射治疗为主的综合治疗^{[1, 2]}。随着调强放疗等精确放疗技术和放化综合治疗的广泛应用，初治鼻咽癌的局部控制率已经提高到90%以上，目前治疗失败的主要模式是远处转移、鼻咽复发和区域淋巴结复发，其中远处转移占60%~70%，鼻咽复发占20%~22%，区域淋巴结复发占14%~18%^{[3, 4]}。为了提高局部晚期鼻咽癌的治愈率、降低复发或远处转移，放疗与化疗的结合一直是学者们的研究热点，目前放化联合的治疗模式主要有：诱导化疗、同步化疗、辅助化疗。Al-Sarraf等的0099号随机研究及多个前瞻性随机临床研究^{[5, 6, 7, 8]}及几个Meta分析^{[9, 10, 11, 12]}证明了同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的有效性，同步放化疗已成为局部晚期鼻咽癌的标准治疗。新辅助化疗联合单独放疗治疗局部晚期鼻咽癌是否获益一直存在争议^{[13, 14, 15, 16, 17]}，特别是同步放化疗成为局部晚期鼻咽癌标准治疗方案以来，新辅助联合同步放化疗成为研究热点，但这种治疗模式是否获益也一直存在争议^{[18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25]}。同时新辅助化疗在调强放疗（intensity modulated radiation therapy,I MRT）时代又会有什么样的表现呢？所以本文就新辅助化疗研究的进展进行综述。

新辅助化疗又称诱导化疗( induction chemotherapy)是指在放射治疗前使用的化疗，其优点是：（1）没有放疗造成的血管闭塞和纤维化^{[26, 27]}，肿瘤血供良好，有利于化疗药物在局部病灶的分布及发挥作用；（2）放疗前患者的营养状况良好，对化疗敏感且有良好的耐受性^{[18, 19, 20, 21, 28span>,29]}；（3）可在短期内减轻肿瘤负荷并缓解由肿瘤引起的各种临床症状，一方面增加了肿瘤对随后放疗的敏感度，同时也增强了患者对疾病治愈的信心^{[18, 19, 20, 21, 28, 29]}；（4）尽早杀灭全身的亚临床转移病灶^{[18, 19, 20, 21, 28, 29]}；其缺点是：放疗时间推迟，肿瘤细胞加速再增殖启动^{[30, 31]}，化疗不良反应所致的放疗耐受性降低等。新辅助化疗的适应证^{[18, 19, 20, 21, 28, 29]}主要为：（1）T3~4患者；（2）巨大淋巴结转移者；（3）鼻咽癌引起症状严重者；（4）因各种原因如口腔处理或机器设备紧张需长时间等待放疗的患者。

1989年，国际鼻咽癌研究组进行了一项多中心前瞻性临床研究^[13]，共纳入339例初治鼻咽癌淋巴结转移患者，随机分为新辅助化疗+单纯放疗组和单纯放疗组，诱导化疗组进行3周期博来霉素+表柔霉素+顺铂，中位随访49月，研究结果显示：新辅助化疗显著降低无疾病进展生存率（P<0.01），但总生存率差异无统计学意义。另一项来自中山大学肿瘤防治中心的对440例局部晚期鼻咽癌患者的前瞻性研究显示^[14]，诱导化疗组和单纯放疗组相比，局部区域无复发生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率和总生存率差异均无统计学意义，但诱导化疗组T3~4期患者局部无复发生存率显著提高。随后报道的几项前瞻性临床研究^{[15, 16]}，也显示新辅助化疗联合单独放疗对比单独放疗没有任何获益，认为新辅助化疗不推荐作为常规治疗。2004年，Langendijk等^[9]对10个随机临床试验包括了2 450例患者进行Meta分析，亚组结果显示：诱导化疗联合单纯放疗，提高了无远处转移率和局部区域无复发生存率，但并未提高总生存率。2005年，Chua等^[17]对两个Ⅲ期临床试验共784例患者进行Meta分析，结果显示新辅助化疗联合放疗组与单独放疗组5年无复发生存率，5年疾病特异性生存率分别为50.9% vs. 42.7%（P=0.014），63.5% vs. 58.1%（P=0.029），但是5年总生存率却没有显著提高[61.9% vs. 58.1%（P=0.092）]。所以在2005年及以前的诱导化疗联合单纯放疗对比单纯放疗的研究中，大多认为诱导化疗提高了局部晚期鼻咽癌的无复发生存率、无远处转移率，但未提高总生存率。尽管如此，因为既往的化疗方案没有应用新的化疗药物，而且放疗同时没有行同步化疗，故诱导化疗的作用仍值得继续探讨。

1998年Al-Sarraf等^[5]的0099号随机研究确定了同期放化疗在晚期鼻咽癌的地位，随后来自包括鼻咽癌流行区的多个临床研究^{[6, 7, 8]}和几个Meta分析^{[9, 10, 11]}证明了同步放化疗对局部晚期鼻咽癌的有效性，最近发表的Meta分析^[12]也证实同步放化疗明显获益。由于局部晚期鼻咽癌同步化放疗后远处转移率仍较高，而新辅助化疗可能降低局部复发和远处转移，那么新辅助化疗联合同步化放疗的方案是否可以进一步提高疗效？2009年Hui等^[18]报道对诱导化疗联合同步放化疗对比单纯同步放化疗进行了一项Ⅱ期临床研究，共入组65例患者，随机分为诱导化疗组+同期放化疗组（34例）和同期放化疗组（31例）。诱导化疗为TP方案（多西紫杉醇75 mg/m²/3w和顺铂75 mg/m²/3w，共2周期），同期放化疗方案为顺铂40 mg/m²/w。研究结果显示：诱导化疗组显著提高了3年总生存率，94.1% vs. 67.7%（P=0.012）。2012 年Fountzilas等^[19]报道了一项类似的Ⅱ期临床随机研究，共入组141例局部晚期鼻咽癌患者，诱导化疗+同期放化疗组（72例）给予三周期的CEP方案（顺铂75 mg/m²/3w+表阿霉素75 mg/m²/3w+多西紫杉醇175 mg/m²/3w）诱导化疗，同期放化疗方案为顺铂40 mg/m²/w。结果显示诱导化疗联合同期放化疗组和单纯同期放化疗组总体缓解率、3年总生存率、无进展生存率分别为83% vs. 85%（P=0.82）、66.6% vs. 71.8%（P=0.652）、64.5% vs. 63.5%（P=0.708），差异无统计学意义，与Hui等^[18]的研究结果有差异。2014年Ma等^[20]进行的前瞻性多中心随机临床试验初步结果显示，新辅助TPF（多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂）+同步放化疗组241例，同步放化疗组239例，中位随访18.6月，新辅助联合同步放化疗组提高了2年无瘤生存率（HR=0.61,95%CI: 0.39~0.97,P=0.04）和2年无远处转移生存率（HR=0.51,95%CI: 0.28~0.91,P=0.02），但2年总生存率及局部区域无复发生存率无显著差别。2015年Tan等^[21]报道利用GCP（吉西他滨、卡铂、紫杉醇）方案作为诱导化疗治疗局部晚期鼻咽癌的Ⅲ期 临 床试验，新辅助+同步放化疗组86例，同步放化疗组86例，结果显示，两组3年总生存率、无瘤生存率、无远处转移生存率差异无统计学意义。2013年Ou Yang等^[22]对6个有新辅助的随机临床研究共1 418例患者进行Meta分析，结果显示新辅助能显著提高总生存率和降低远处转移，但不能降低局部复发率，同年Liang等^[23]对新辅助联合同步放化疗对比同步放化疗的11个随机试验共 1 096例患者进行Meta分析，结果显示新辅助化疗联合同步放疗对总生存率、无局部复发率、无远处转移率并没有获益，仅无疾病进展生存率有明确获益。最近的两项Meta^{[24, 25]}分析显示：对比同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，新辅助联合同步放化疗明显提高了无远处转移生存率，但未提高总生存率及局部区域无复发生存率。

尽管，NCCN指南把诱导化疗联合同步放化疗作为治疗局部晚期鼻咽癌3类证据推荐^[32]，但关于诱导化疗在局部晚期鼻咽癌的作用仍然是当前研究的热点与难点。中山大学、中国医科院、台湾国家卫生研究院、新加坡国家癌症中心等均在国际临床试验网上注册并开展了诱导化疗联合同期放化疗的Ⅲ期临床试验。中山NCT00705627，主要纳入2002UICC分期为T4或N2~3的局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入400例患者，诱导方案为顺铂80 mg/m²/3w+氟尿嘧啶4 000 mg/m²/3w ，共2周期，同步采用顺铂80 mg/m²/3w，共3周期，放疗技术没有要求。中国医科院NCT01797900，主要纳入七版UICC分期为T4 或N2~3的局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入130例患者，诱导方案多西紫杉醇175 mg/m²/3w和顺80 mg/m²/3w，共2周期，同步采用顺铂80 mg/m²/3w，共3周期，放疗技术采用调强放疗。台湾NCT00201396，主要纳入1997UICC/AJCC分期为T4NxM0 或TxN3M0局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入480例患者，诱导方案丝裂霉素C+表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙，共3周期，同步采用顺铂周方案，放疗技术没有要求。新加坡NCT00 997906，主要纳入1997UICC分期为T3~4或N2~3的局部晚期鼻咽癌患者，计划纳入172例患者，诱导方案吉西他滨+卡铂+紫杉醇，共3周期，同步采用单药顺铂，放疗采用调强放疗，该研究成果有待进一步公布。

Wayne State University提出的PF（氟尿嘧啶、顺铂）方案是经典诱导化疗方案，但在几项大型的随机研究^{[33, 34, 35]}及一项Meta^[36]分析已经证明，TPF（多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂）方案在头颈部鳞癌优于PF方案，在鼻咽癌的两项Ⅱ期临床研究中^{[28, 37]}，也证明TPF方案是有效、可控的，并且不影响随后的同步放化疗，目前一项比较鼻咽癌TPF方案和PF方案的随机多中心Ⅲ期临床研究即将公布结果（RCT,NCT01536223)。此外，新药吉西他滨联合顺铂的GP方案也表现出良好的疗效^{[29, 38, 39, 40]}，2012年He等^[29]报道GP方案诱导化疗联合同步调强放疗的54例局部晚期鼻咽癌，3年无局部区域复发生存率、无远处转移生存率、总生存率分别是94.9%、86.2%、87.7%。最近Lim等^[39]报道的一项GP方案诱导化疗联合同步调强放疗的Ⅱ期临床研究，3年无局部区域复发生存率、总生存率分别是92.9%（95%CI: 75.5%~98.2%）、89.3% （95%CI: 71.6%~96.5%）。同时一项关于GP方案对比TPF方案作为诱导化疗的临床研究也正在进行中（NCT02016417）。

新辅助化疗目前的方案一般是PF、TP、TPF、GP等方案，周期一般是2~3周期，因为方案、周期不同，所以近期疗效及不良反应也不同^{[18, 20, 28, 29, 37, 38, 39, 40, 41]}。诱导化疗后鼻咽部有效率77.3%~92%（CR率23.5%~46%），颈部淋巴结有效率89%~100%（CR率12.1%~58.8%）。同步放化疗完成后总体有效率85.3%~100%，CR率61.8%~100%，PR率0~27%，治疗完成后的缓解率不同，除了与诱导化疗有关外，可能与放疗方式、同步化疗周期及方案、治疗完成后评价时间等因素有关。新辅助化疗期间3~4级的不良反应主要是中性粒细胞减少出现率35.1%~97%，中性粒细胞减少性发热出现率0~13.8%，恶心、呕吐出现率8.8%~23.5%，疲乏、无力出现率 5.9%~9.1%，血小板减少出现率0~11%^{[18, 20, 28, 29, 37, 38, 39, 40, 41]}。

新辅助是否会加重同步放化疗期间的毒性？Hui^[18]和Fountzilas^[19]的研究中，除了Fountzilas研究中新辅助组同步放化疗期间的重度血小板减少高于对照组外，其余不良反应差异均无统计学意义，Ou Yang的Meta^[22]分析中比较了同步放化疗期间的不良反应，结果也显示：新辅助组同步放化疗期间的重度血小板减少高于对照组外，其余不良反应两组相似。而Tan^[21]报道的GCP（吉西他滨、卡铂、紫杉醇）方案中，新辅助组同步放化疗期间3~4级的白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、疲乏明显高于对照组（P<0.05）。

既往化疗模式的探讨均是基于常规放疗为主的情况，化疗如何与IMRT结合尚不明确，随着调强放疗的应用，初治鼻咽癌局控率得到明显提高，局部控制率、区域控制率大多在90%以上^{[42, 43, 44]}，即使局部晚期鼻咽癌在没有同步化疗的IMRT治疗下，局控率大多在83%~95%左右^{[45, 46, 47, 48]}，在局控率如此满意的情况下，新辅助化疗是否可以替代同步化疗呢？

2009年，Lin等^[45]对370例IMRT治疗的局部晚期鼻咽癌进行回顾分析，其中308例接受新辅助化疗，48例接受同步放化疗，多因素分析显示同步化疗不是患者的预后因素，亚组分析同步放化疗在IMRT治疗的局部晚期鼻咽癌患者没有获益，且3~4级急性不良反应明显增高（50% vs. 29.8%,P< 0.005）。因此，该研究认为诱导化疗联合单独放疗可能是一种良好的策略，值得前瞻性随机试验进一步研究。2013年Ji等^[46]报道的一项回顾性对比研究，共276例Ⅱ~Ⅳb期患者，单纯IMRT组40例，化疗+IMRT组236例，化疗包括93例新辅助、45例同步、96例新辅助+同步，结果显示：对比单纯放疗，化疗组明显提高了无复发生存率和无疾病生存率，有提高无远处转移率的趋势（P=0.056），但总生存率差异无统计学意义。亚组分析，该研究认为化疗的获益主要来源于同步放疗。2014年Sun等^[47]报道了对利用IMRT治疗的868例鼻咽癌患者的预后分析，其中602例局部晚期鼻咽癌，501例接受化疗（217例接受同步化疗，203例接受新辅助+同步化疗，44例接受同步化疗+辅助化疗，37例接受新辅助或辅助），最后把602例患者分为有同步化疗组（464例）和无同步化疗组（138例），中位随访50月，结果显示对于局部晚期鼻咽癌利用同步放化疗在局控率、总生存率上并没有获益，该研究者认为同步化疗在IMRT时代的作用需要进一步研究。中山大学何妨等^[48]报道226例局部晚期鼻咽癌接受调强放疗，分为单纯调强放疗组（67例），同步放化疗组（82例），诱导化疗联合同步放化疗（77例），结果显示两个化疗组对比单纯调强放疗组没有任何生存获益。此后，中山大学赵充等^[49]报道240例局部晚期鼻咽癌接受调强放疗，117例接受新辅助+单纯IMRT，123例接受新辅助+同步化疗+IMRT，结果显示两组生存率差异无统计学意义（P>0.05）。2014年中国医科院易俊林等^[50]报道了一项局部晚期鼻咽癌使用调强放疗同期整合加量vs.同步化疗+调强放疗的回顾性研究，调强放疗同步补量组129例，同步化疗采用单药顺铂+调强放疗组142例，结果显示两组在局控率、无疾病进展生存率、无远处转移生存率及总生存率差异无统计学意义。2015年Zhang等^[51]也报道了一项回顾性研究，共120例局部晚期鼻咽癌患者，39例接受新辅助加单纯IMRT，81例新辅助加同步IMRT放化疗，结果显示，两组3年总生存率、无远处转移率、无疾病进展生存率、无复发生存率差异无统计学意义。因此，该研究者认为新辅助化疗后在IMRT治疗局部晚期鼻咽癌的情况下，没有必要进行同步化疗，但此研究中同步采用奈达铂可能会影响同步化疗的作用。

因为同步放化疗的普遍应用，所以关于单纯IMRT对比IMRT联合化疗的研究并不多。前面的几项研究都是回顾性研究，所以在IMRT时代，同步化疗是否获益及新辅助化疗能否替代同步化疗的问题值得进一步研究，解决这些问题需要大量前瞻性多中心随机临床试验来进一步探索。2013年中国医科院注册了一项关于局部晚期低危鼻咽癌患者使用调强放疗同期整合加量与同步单药顺铂+调强放疗同期整合加量的Ⅲ期临床随机对照研究（NCT01817023）。2013年一项GP（吉西他滨+顺铂）方案的新辅助化疗+单药顺铂同步化疗+IMRT vs. 新辅助化疗+IMRT开始进行（ NCT01854203），2015年一项TPF（多西紫杉醇、氟尿嘧啶、顺铂）的新辅助化疗+同步化疗+IMRT vs. 新辅助化疗+IMRT 治疗局部晚期鼻咽癌的多中心临床随机研究开始进行（NCT02434614），同年一项GP方案新辅助化疗+IMRT vs. 顺铂单药同步化疗+IMRT的Ⅱ期临床随机研究也开始进行（ NCT02460887）。

诱导化疗后鼻咽部有效率77.3%~92%（CR率23.5%~46%），颈部淋巴结有效率89%~100%（CR率12.1%~58.8%），大体肿瘤靶区（gross tumor volume,GTV）的体积较化疗前明显缩小^{[18, 19, 28, 29]}。这带来一个问题：调强放疗计划中GTV勾画是按照诱导化疗前还是化疗后呢？毕竟放射治疗的原则是最大程度地杀灭肿瘤细胞，最大程度地保护正常组织。

2009年头颈部肿瘤专家共识是按诱导化疗前GTV勾画靶区且剂量不降低^[52]，但这缺乏循证医学的依据。余湛^[53]根据对ICRU（International Commission on Radiation Units and Measurements） 62号文件理解，结合影像学显像、肿瘤密度及根治性治疗剂量三者关系，提出可按照诱导化疗后缩小的肿瘤勾画GTV，而肿瘤消退那部分区域的剂量可降至63 Gy。 其理论依据为影像上的可见肿瘤其密度一般>1×10⁹/cm³，而影像上不可见的肿瘤密度一般<1×10⁹/cm^3[54]。 对于头颈鳞癌来说，6.5~7.0 Gy能使肿瘤密度降低一个十进制数量级^[54]，因此63 Gy可以使密度小于1×10⁹/cm³ 肿瘤得到根治。2009年余湛^[53]报道了对24例局部晚期鼻咽癌患者按新辅助化疗后靶区勾画，结果显示近期疗效不受影响，同时能使高剂量区体积减少，脑干剂量明显减少，由于只进行了9个月的中位随访，且缺乏对照组，其远期疗效及不良反应并不清楚。2010年赵充^[55]报道对120例局部晚期鼻咽按新辅助化疗后靶区勾画，进行了中位48月随访，结果显示4年局部、区域控制率和无远处转移率分别为94.3%、96.4%和88.0%，4年无瘤生存率和总生存率为82.6%和90.2%。该研究者认为按新辅助化疗后靶区勾画GTV缩小了靶区体积，同时可获得满意的疗效，无靶区外复发。2014年杨蜜等^[56]报道对100例局部晚期鼻咽癌患者进行了前瞻性随机对照研究，分为按诱导化疗前靶区勾画组和诱导化疗后靶区勾画组，结果显示双侧晶体、双侧颞叶、右侧腮腺Dmax、左侧腮腺D33的受照剂量，两组差异有统计学意义（P<0.05），两组2年生存率及预后差异无统计学意义。因此，按新辅助化疗后的肿瘤体积勾画靶区，缩小了靶区体积，正常组织受照剂量减少，近期疗效不受影响，但远期疗效仍需要大量前瞻性大样本临床随机对照研究。

远处转移已成为局部晚期鼻咽癌治疗失败的主要原因，为提高疗效，新辅助化疗再次成为研究热点。在新的药物联合下，新辅助联合同步放化疗可能会有部分获益，但我们仍然需要等待正在进行的多项多中心临床试验去证实。IMRT的大量应用，同步化疗获益空间进一步减少，同步化疗受到怀疑，新辅助化疗能否替代同步化疗？期待正在进行的临床试验的结果，同时鼓励更多的前瞻性研究加入。新辅助化疗后，为保护正常组织，靶区勾画值得探讨，部分学者们希望在不降低疗效的情况下按新辅助化疗后的靶区进行了初步探索，结果令人鼓舞，希望更多的前瞻性研究来加以证实。