人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）是具有酪氨酸激酶（tyrosine kinases,TK）受体功能的表皮生长因子受体家族成员之一，HER受体的同源或异源二聚化激活细胞内下游信号通路的传导，进而调节细胞的生长、增殖、分化和凋亡。20%~30%的乳腺癌有HER2基因的过表达^[1]，HER2基因的过表达与乳腺癌肿瘤细胞更强的侵袭性和不良预后密切相关^[2]，因此HER2是该型乳腺癌治疗的重要靶点。曲妥珠单抗为人源化的单克隆抗体，靶向结合于HER2胞外的Ⅳ区，通过抑制胞内细胞生长信号通路的转导、抑制血管生成、抑制胞外结构区域的裂解、加速胞内HER-2的降解和激活抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用发挥抗肿瘤作用^[3]。

HER2阳性晚期乳腺癌标准一线治疗为曲妥珠单抗联合紫杉类药物^{[4, 5]}，曲妥珠单抗与其他化疗药物的联合也有很多报道，对于一线曲妥珠单抗联合化疗进展的HER2阳性的晚期乳腺癌，在之后的二线或三线治疗中是否继续应用曲妥珠单抗，目前这方面的研究不多。本研究回顾性分析HER2阳性晚期乳腺癌患者应用曲妥珠单抗联合化疗进展后更换化疗方案而曲妥珠单抗持续跨线使用的疗效和安全性，为临床工作提供更多的参考，现将结果报告如下。

回顾性分析江苏省肿瘤医院2009年1月至2014年6月间采用跨线曲妥珠单抗联合不同化疗方案治疗HER2阳性的晚期乳腺癌患者71例，均为女性。年龄31~72岁，中位年龄51岁。全部病例均为术后复发转移的Ⅳ期患者，病理类型包括66例浸润性导管癌、3例小叶癌、2例黏液腺癌。71例患者术后分期分别为Ⅰ期4例、Ⅱ期29例、Ⅲ期38例。术后无腋窝淋巴结转移9例、1~3个腋窝淋巴结转移14例、4~9个腋窝淋巴结转移17例、大于9个腋窝淋巴结转移31例。ER和PR均为阴性34例、ER和（或）PR阳性37例。1个部位转移19例、2个部位转移31例、≥3个部位转移21例。无内脏转移15例、有内脏转移56例。71例中有17例在1线曲妥珠单抗治疗过程中出现脑转移。71例全部完成了一线曲妥珠单抗联合不同化疗方案的治疗，71例中有30例在疾病进展后二线治疗选择更换化疗方案并继续使用曲妥珠单抗，这30例患者中有19例疾病再次进展后三线治疗仍持续使用曲妥珠单抗并换用其他化疗方案。

全组曲妥珠单抗均为3周方案，首次8 mg/kg，之后每3周6 mg/kg。全组71例患者均完成了一线治疗，其中曲妥珠单抗联合紫杉类37例，联合非紫杉类药物34例（其中包括联合吉西他滨方案11例、联合长春瑞滨方案20例、联合其他方案3例）。71例患者中有30例患者在疾病进展后更换化疗方案，并继续曲妥珠单抗的二线治疗，其中曲妥珠单抗联合紫杉类6例、联合非紫杉类药物24例（其中包括联合长春瑞滨方案5例、联合吉西他滨方案10例、联合其他方案9例）。该30例患者中有19例患者在疾病进展后仍然继续曲妥珠单抗联合化疗的3线治疗，其中曲妥珠单抗联合紫杉类3例、联合非紫杉类药物16例（其中包括联合吉西他滨方案3例、联合长春瑞滨方案1例、联合其他方案12例）。

依据Recist1.1实体瘤疗效评价标准分为：临床完全缓解（CR）：所有病灶完全消失；部分缓解（PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病稳定（SD）：基线病灶长径总和缩小＜30% 或增大＜20%；疾病进展（PD）：肿瘤体积增大≥20%或出现新病灶。以CR+PR计算有效率（response rate,RR）。以CR+PR+SD计算临床获益率（clinical benefit rate,CBR）。不良反应按照不良事件常用术语评定标准4.0版本（CTCAE4.0）进行评价。

疗效及生存全组随访至2015年6月30号，随访时间5~74月，中位随访时间24月，无失访患者。应用SPSS19.0软件进行统计处理，采用Pearson χ²检验或Fisher精确检验比较有效率及临床获益率的差异，采用Kplan-Meier法进行总生存时间（OS）和无进展生存时间（PFS）分析，Log rank单因素及多因素Cox比例风险模型分析生存差异，P＜0.05为差异有统计学意义。

在一、二、三线治疗中，曲妥珠单抗联合紫杉类方案和曲妥珠单抗联合非紫杉类方案相比在RR和CBR方面差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 1。

表 1 跨线曲妥珠单抗联合不同化疗方案疗效的比较 Table 1 Comparison of efficacy of trastuzumab across multiple lines plus different chemotherapy regimens

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一、二、三线治疗的中位PFS分别为14月、9月、4月，总的中位PFS为11月。一线治疗的中位PFS较二、三线治疗明显延长，差异有统计学意义（P=0.000），二线治疗的中位PFS虽较三线治疗有延长，但差异无统计学意义（P＞0.05），见图 1。

图 1 HER2阳性晚期乳腺癌患者曲妥珠单抗跨线治疗的无进展生存时间 Figure 1 PFS of HER2 positive advanced breast cancer patients treated with trastuzumab across multiple lines combined with different chemotherapy

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一、二、三线治疗的中位OS分别为26、39、53月，总中位OS为36月。随曲妥珠单抗治疗线数的增加中位OS有延长的趋势，但经统计学分析，只有曲妥珠单抗持续应用至三线的中位OS较1线治疗的有延长（P=0.008），其他各线治疗的中位OS均无差异（P=0.220）。全组患者的1、2、3年生存率分别为88%、66%、39%，见图 2。

图 2 HER2阳性晚期乳腺癌患者曲妥珠单抗跨线治疗的总生存时间 Figure 2 OS of HER2 positive advanced breast cancer patients treated with trastuzumab across multiple lines combined with different chemotherapy

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在OS的Log rank单因素分析中，术后淋巴结转移个数、有无脑转移、治疗线数、一线治疗的PFS时间与OS有关（P=0.026,P=0.042,P=0.28,P=0.005），见表 2。在OS的多因素Cox比例风险模型多因素分析中，对OS有影响的独立因素为治疗线数、有无脑转移、DFS和一线PFS时间（P=0.004,P=0.021,P=0.018,P=0.000），见表 3。

表 2 71例HER2阳性晚期乳腺癌患者OS影响因素的单因素分析 Table 2 Univariate analysis of influence factors for OS of 71 HER2 positive advanced breast cancer patients

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表 3 71例HER2阳性晚期乳腺癌患者OS影响因素的多因素分析 Table 3 Cox multivariate regression analysis of influence factors for OS of 71 HER2 positive advanced breast cancer patients

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全组71例患者无1例首发转移部位为脑转移灶，其中17例在治疗过程中出现脑转移，7例在出现脑转移后未再继续曲妥珠单抗治疗，10例患者仍继续曲妥珠单抗治疗，脑转移患者的中位OS和脑转移后的中位OS在未继续曲妥珠单抗治疗和继续曲妥珠单抗治疗的患者中分别为21和30月（P=0.053）和6、14月（P=0.002），见图 3~4。

图 3 HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者中继续曲妥珠单抗治疗和未继续曲妥珠单抗治疗的OS Figure 3 Comparison of OS between patients with brain metastasis treated with continued trastuzumab treatment and those without continued trastuzumab treatment

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图 4 HER2阳性晚期乳腺癌脑转移后继续曲妥珠单抗治疗和未继续使用曲妥珠单抗的OS Figure 4 Comparison of OS between patients treated with continued trastuzumab treatment and those without continued trastuzumab treatment after brain metastasis

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全组71例患者均可评价不良反应，除了化疗药物的相关不良反应外，本研究主要观察曲妥珠单抗的不良反应。

71例中有10例出现了明显的有症状的流感样过敏反应，其中9例在第一次输注过程中出现，1例在第1、2次输注过程中均出现，症状表现为寒颤、发热伴/不伴流涕、气喘等，出现过敏反应后均停止输注，并予地塞米松、异丙嗪抗过敏治疗，待症状缓解后均继续输注，无1例患者因过敏反应而终止曲妥珠单抗的治疗。

71例中14例出现了17次心脏相关事件，但是没有致命性心脏相关事件发生，其中7例出现了窦性心动过速，2例出现室性早搏（包括室早二联律、三联律），3例出现部分ST段改变，5例出现＞10%的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction,LVEF）下降，5例中4例未停止曲妥珠单抗的治疗并在整个治疗过程中严密监测LVEF（每月1次），这4例LVEF绝对值均未降至＜55%，1例因在监测过程中LVEF下降至绝对值48%，出现胸闷、心慌症状暂停曲妥珠单抗的治疗，该患者未行特殊心脏方面治疗，停药后9.5月LVEF值逐渐恢复至正常范围，1年后继续使用曲妥珠单抗，但在再次使用8月后LVEF下降至49%，该患者终止曲妥珠单抗的治疗，后LVEF自行恢复至正常范围。

多项临床研究证明^{[4, 5, 6, 7, 8, 9]}，曲妥珠单抗联合化疗不仅可以使HER2阳性晚期乳腺癌RR率得到提高，而且可以延长疾病进展时间（time to progress,TTP）和OS。与曲妥珠单抗最常用的联合化疗药物为紫杉类药物，M7701研究报道^[5]，多西紫杉醇联合曲妥珠单抗与多西紫杉醇单药相比，不仅RR率提高了27%，且TTP较单药组延长了5.6月，OS延长了8.5月。曲妥珠单抗与其他化疗药物，如长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类等联合也同样取得了较好疗效^{[7, 8, 9, 10]}。在HERNATA研究中^[10]，多西紫杉醇联合曲妥珠单抗与长春瑞滨联合曲妥珠单抗比较，无论是RR率，还是TTP及中位OS时间在两组均无差别，治疗相关的不良反应在多西紫杉醇组 更明显，因此曲妥珠单抗与非紫杉类药物联合也是一个好的选择。本研究一、二、三线治疗中，曲妥珠单抗联合紫杉类和非紫杉类药物无论是RR率还是CBR率均无差别。因此应根据患者既往治疗方案、药物耐受情况合理选择与曲妥珠单抗联合的化疗方案，紫杉类和非紫杉类均为可以选择的化疗药物。

HER2阳性晚期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗后大部分会出现病情进展，在肿瘤药物治疗中，疾病进展后，肿瘤科医生常常会选择与既往治疗没有交叉耐药的其他药物为后续治疗方案，但自从曲妥珠单抗在临床应用以来，治疗观点发生了改变，因为曲妥珠单抗独特的生物学靶点及信号通路，在治疗进展的患者中，继续曲妥珠单抗治疗并更换不同的化疗药物依然取得了较好的临床疗效^{[11, 12, 13]}。

临床前研究证实，在HER2阳性的人异种移植物模型中，曲妥珠单抗停药会导致肿瘤细胞快速再生长，这意味HER2阳性肿瘤细胞的增殖仍然依赖于HER2和TK介导的信号通路，一旦对HER2信号通路抑制停止将会引起肿瘤的快速增殖^{[14, 15]}。德国GBG26研究^[11]将一线曲妥珠单抗治疗后疾病进展的患者随机分为继续曲妥珠单抗联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，联合组的总有效率（ORR）（48.1% vs. 27.0%,P=0.0115）和PFS（8.2月vs.5.6月,P=0.0338）均优于单药组，进一步分析发现，在二线抗HER2治疗进展的患者中，三线继续抗HER2治疗OS较终止抗HER2治疗的仍有延长（18.8月vs.13.3月,P=0.02）。Hermine研究证实^[12]，一线曲妥珠单抗治疗后进展的患者继续跨线曲妥珠单抗治疗与终止曲妥珠单抗治疗的相比总中位OS和一线进展后中位OS均有延长（27.8月vs.16.8月，21.3月vs.4.3月）。本研究曲妥珠单抗持续应用至三线治疗的OS较仅一线曲妥珠单抗治疗要明显延长（53月vs.26月,P=0.008），无论是OS的单因素还是多因素分析，治疗线数均为影响OS的独立因素，提示曲妥珠单抗使用时间越长患者的OS获益越明显，这表明在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中，曲妥珠单抗的全程跨线使用可能使患者获得更长的生存时间。

HER2阳性是脑转移的高危因素，约28%~43%的HER2阳性乳腺癌会出现脑转移^[16]。Dawood等^[17]报道，HER2阳性患者一线使用曲妥珠单抗推迟了中枢神经系统转移出现的时间（2.1月vs.13.1月,P=0.008），延长了中枢神经系统转移后的OS（6.1月vs.11.6月,P=0.03）。在registHER^[18]研究中，出现脑转移后联合曲妥珠单抗组的OS较无曲妥珠单抗治疗组明显延长（17.5月vs.3.7月,P＜0.001），是否合并曲妥珠单抗治疗是降低脑转移患者死亡风险的独立预测因素。本研究有17例（23.9%）患者在治疗过程中出现脑转移，自出现首发转移灶至出现脑转移的中位时间为11.5月，17例脑转移患者均行局部治疗（包括全脑放疗或脑部病灶ν刀治疗），脑转移患者的中位OS（30月vs.21月,P=0.053）和脑转移后的中位OS（14月vs. 6月,P=0.002）均为继续曲妥珠单抗治疗组优于终止曲妥珠单抗治疗组。这提示即便出现脑转移，在局部治疗同时继续使用曲 妥珠单抗仍然可以使患者获益，这可能与局部治疗后血脑屏障打开，曲妥珠单抗更容易进入中枢神经系统有关。

曲妥珠单抗常见的不良反应包括输液相关反应和心脏毒性，其中尤以心脏毒性需引起重视。文献报道^[19]曲妥珠单抗的心脏毒性发生率在2%~11%之间，主要表现为LVEF的下降和充血性心力衰竭症状，包括胸闷、心慌、呼吸困难等，LVEF的下降通常是可逆的。本研究仅有1例出现有症状的心功能不全终止曲妥珠单抗的治疗，其他4例出现无症状和短暂的LVEF下降，未中断曲妥珠单抗的治疗，这5位患者LVEF值后均恢复至正常范围。至2015年6月，1位合并胸壁、多处淋巴结和肺转移的患者已经使用曲妥珠单抗长达68月，病情一直稳定，LVEF值一直在60%~72%之间。这提示在定期严密的心脏功能监测情况下长期使用曲妥珠单抗是安全有效的，出现充血性心衰及时停药LVEF值可以恢复正常。

目前国际上HER2靶向治疗药物是研究的热点，除了曲妥珠单抗以外，拉帕替尼、TDM-1、帕妥珠单抗等均为抗HER2的靶向治疗药物，但在我国只有曲妥珠单抗及拉帕替尼获食药监局批准可在临床上使用，拉帕替尼未进入医保且没有慈善赠药，因此在治疗中绝大多数患者因为经济原因仍愿意继续选择曲妥珠单抗为抗HER2的治疗药物。本研究显示曲妥珠单抗的持续跨线治疗能改善HER2阳性乳腺癌患者的预后，延长生存，即使是脑转移患者，局部治疗联合曲妥珠单抗治疗仍然可以使患者生存获益。在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中，跨线曲妥珠单抗联合不同化疗方案疗效确切，不良反应可以耐受，值得临床进一步推广。