乳腺癌是一种严重危害女性身心健康的常见恶性肿瘤。北美和北欧大多数国家是乳腺癌的高发区，亚洲大部分地区为低发区。我国虽属乳腺癌的低发国，但近年来，由于生活方式的西方化，人们体重指数不断增加^[1]，女性乳腺体积也在相应增大，女性乳腺癌的发病率有明显增高趋势^[2]，而且发病年龄也呈年轻化趋势。因保乳术后放疗无论在局部控制，还是长期生存方面，均与根治术获得相同的预后。近些年来，在世界范围内特别是欧美国家成为早期乳腺癌的标准治疗方式。乳腺癌保乳术后放疗，常规采用仰卧体位，虽然局部控制率很高，但随着乳腺癌诊断后生存时间越来越长，学者对增加疗效并降低急慢性放疗毒性的治疗策略越来越感兴趣。而俯卧位因其可使患侧乳腺与邻近器官的距离较仰卧位增加，而有望降低心脏、肺和对侧乳腺的照射剂量，故受到放疗学者的关注。为探讨乳腺癌保乳术后放疗采用俯卧位与仰卧位对危及器官(organ at risk ，OAR)的剂量差异，本研究采用Meta分析方法比较保乳术后仰卧位和俯卧位放疗对OAR的剂量差异并进行系统分析，以期为临床应用提供最佳证据。

(1)研究类型：国内外公开发表的、并提供原始数据的乳腺癌保乳术后仰卧位与俯卧位剂量对比的研究。(2)研究对象：保乳术后乳腺癌患者。(3)对比方法：每例患者分别行仰卧位和俯卧位两种体位CT定位扫描，分别设计放疗计划，对比剂量体积直方图(dose volume histogram，DVH)中的OAR剂量。(4)观察指标：患侧肺、心脏和对侧乳腺照射剂量。

(1)非乳腺癌保乳术后的研究；(2)非患者自身两种体位剂量对比的研究；(3)非应用DVH图，而采用直接测量或其他图表对比剂量的研究；(4)非采用三维适形切线野照射技术的研究；(5)非全乳腺外照射技术，而采用部分乳腺照射或近距离治疗的研究；(6)重复文章、综述、单病例报道和评论类研究。

计算机检索PubMed、外文生物医学期刊文献服务系统(FMJS)、CHKD期刊全文数据库、CHKD博硕士学位论文全文数据库、万方全文数据库。英文检索词包括：Breast cancer；Breast carcinoma；Breast radiotherapy；Breast radiation；Prone AND supine；Lung dose；Secondary cancer。中文检索词包括：乳腺癌、乳癌、仰卧位、俯卧位、体位。文献检索时间均从建库至2014年7月。为尽量减少漏查文献，对纳入文献的参考文献进行二次检索。若发现文献再次报道，则纳入最近发表的文献。

由两名研究者按照制定的纳入和排除标准独立进行筛查，意见不一致时协商解决。提取资料包括：(1)一般情况：发表时间、作者、国别和研究名称；(2)研究特征：研究对象、病例数、患者是否在同一天内进行两种体位CT定位扫描、剂量学比较方法是否采用DVH图；(3)评价指标：患侧肺、对侧乳腺和心脏的体积剂量或平均剂量。

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2统计软件进行Meta分析。计量资料采用标准化均差(standardized mean difference，SMD)及其95%置信区间(CI)表示。各纳入研究结果间的异质性采用Q检验，同时根据P值和I²判断异质性的大小。I²≤25%为低度异质性，25% < I² < 50%为中度异质性，I²≥50%则为高度异质性。如果P>0.1，I² < 50%可认为多个研究结果间具有同质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；如果P≤0.1，I²≥50%，则选择随机效应模型进行Meta分析。当存在明显异质性时，按照采用不同放疗计划系统行亚组分析，必要时采用敏感度分析比较排除某一研究后的合并效应量。绘制漏斗图，检验倒漏斗图的对称性，从而识别文献是否存在发表偏倚，以α=0.05 为检验水准。

共检索到相关文献267篇，通过阅读文献的标题和摘要，排除与本研究相关性较小和重复的文献后，分析39篇文献的全文和参考文献，最终纳入16篇文献，共计442例乳腺癌患者。文献^[3]非同一患者自身两种体位剂量比较，而是与发表的文献数据比较；文献^[4]和文献^[5]为同一研究，且为实际测量OAR内剂量而非采用DVH图比较，故都未入选本Meta分析。CHKD期刊全文数据库、CHKD博硕士学位论文全文数据库和万方全文数据库中未发现相关文献。

纳入的16篇文献所用语言均为英文，文献发表时间2003—2014年，除1个研究所在地区为台湾，其余研究的实施地均为欧洲和美洲国家。纳入文献的主要特点见表 1。

表 1 纳入研究的资料特点 Table 1 Characteristics of included studies

表选项

16个研究^{[6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21]}比较了两种体位间患侧肺的受照剂量差异。其中有4个研究比较指标采用D_mean，12个研究采用V20。随机效应模型Meta分析结果显示，保乳术后俯卧位组切线野放疗肺受照剂量低于仰卧位组[SMD= -4.36，95%CI(-5.41，-3.31)，P < 0.00001]。各研究间存在统计学异质性(P < 0.001)，按不同放疗计划系统行亚组分析，其结果也均显示俯卧位组放疗肺受量低于仰卧位组，见图 1。剔除1篇^[21]效应量SMD最大的文献进行敏感度分析，得到合并SMD= -2.97，95%CI(-3.54，-2.40)，P < 0.001，与剔除前结果基本一致，说明结果较稳健。

图 1 乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位肺受照剂量差异的Meta分析 Figure 1 Meta-analysis of dosimetric comparison for lung between two positions (prone vs. supine) in radiotherapy after breast-conserving surgery

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有13个研究^{[6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20]}比较了左侧乳腺癌患者两种体位间心脏的受照剂量差异。其中有6个研究的比较指标采用V₃₀，其余研究采用的指标有D_mean、V₅、V₂₀和V₃₅。各研究间无统计学异质性(P>0.1，I² < 50%)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，左侧乳腺癌保乳术后患者采用俯卧位放疗心脏受量低于仰卧位[SMD=-0.24，95%CI(-0.4，-0.09)，P=0.002]，见图 2。

图 2 左侧乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位心脏受照剂量差异的Meta分析 Figure 2 Meta-analysis of dosimetric comparison for heart between two positions (prone vs. supine) in radiotherapy after left breast-conserving surgery

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有6个研究^{[7, 10, 13, 16, 18, 21]}比较了患者两种体位间对侧乳腺受照剂量的差异。研究采用的比较指标为V₅、D_mean和D₅。各研究间无统计学异质性(P>0.1，I² < 50%)，固定效应模型Meta分析结果显示，两种体位对侧乳腺受照剂量的SMD差异无统计学意义，尚不能认为两种体位间对侧乳腺的受照剂量有差异 [SMD=0.19，95%CI(-0.02，0.40)，P>0.05]，见图 3。

图 3 乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位对侧乳腺受照剂量差异的Meta分析 Figure 3 Meta-analysis of dosimetric comparison for contralateral breast between two positions (prone vs. supine) in radiotherapy after left breast-conserving surgery

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分别对各组纳入的研究绘制倒漏斗图发现，纳入的文献完整地出现在各自图上，并且以合并效应量SMD值为中心散开分布，基本对称，呈倒漏斗形，提示无明显发表偏倚，见图 4~6。

图 4 乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位心脏受照剂量Meta分析漏斗图 Figure 4 Funnel plot of dosimetric comparison for breast between two positions (prone vs.supine) in radiotherapy after left breast-conserving surgery

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图 5 乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位肺受照剂量Meta分析漏斗图 Figure 5 Funnel plot of dosimetric comparison for lung between two positions (prone vs.supine) in radiotherapy after left breast-conserving surgery

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图 6 乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位对侧乳腺受照剂量Meta分析漏斗图 Figure 6 Funnel plot of dosimetric comparison for contralateral breast between two positions (prone vs. supine) in radiotherapy after left breast-conserving surgery

图选项

仰卧位是乳腺癌放疗最常用的治疗体位，但对于较大且下垂的乳腺，仰卧位全乳腺放疗在皮肤皱襞处易出现严重的急性皮肤反应^[22]；且随着随访时间的延长，学者发现乳腺癌患者仰卧位放疗后10~20年心脏和肺的放疗毒性明显增加，并发现放射性肺炎和肺癌的发生风险与肺V₂₀的大小呈正相关^{[23, 24]}。Sloan-Kettering癌症中心于1992年首次对保乳术后患者应用俯卧位放疗，发现对于乳腺体积较大且下垂的患者，俯卧位在避免皮肤急性反应和保护患侧肺方面有明显优势^[3]。本Meta分析对乳腺癌保乳术后俯卧位与仰卧位放疗剂量学比较的相关研究进行系统分析。

在保护患侧肺方面，本Meta分析显示乳腺癌(包括左侧和右侧)术后俯卧位放疗较仰卧位，可显著降低患侧肺的D_mean或V₂₀(SMD=-4.36，95%CI：-5.41~-3.31)。俯卧位放疗最初仅限于体积较大和(或)下垂的乳腺癌患者，但Kirby等^[11]和Ramella等^[14]按乳腺靶体积的大小进行亚组分析，结果显示患侧肺的平均剂量和V5等指标俯卧位组均明显低于仰卧位组，且与乳腺靶体积大小无关。提示无论乳腺体积大小，乳腺癌患者均可从俯卧位体位获益。乳腺癌保乳术后俯卧位放疗可更好保护肺的原因，可能是俯卧位放疗时重力引起乳房下垂而远离胸壁和肺，从而使得照射野内的肺体积更小^{[4, 5]}，治疗时加速器跳数的减少^[17]，不使用或减小楔形板角度从而减少肺内的散射剂量^[7]等。这些因素使肺受照体积和剂量减小，从而降低放射性肺炎和继发性肺癌的发生风险^{[15, 24]}。

心脏毒性是乳腺癌放疗特别是左侧乳腺癌放疗不容忽视的问题。左侧乳腺癌放疗明显增加女性心脏冠状动脉疾病，缺血性心脏病、心包炎和心脏瓣膜病的发病率^[24]。纳入的研究^{[8, 9, 12, 17, 18]}显示俯卧位心脏受量较仰卧位明显减小，研究^{[6, 7, 10, 13, 14, 20]}显示心脏受量在仰卧位和俯卧位间没有明显差异，研究^{[11, 19]}显示部分乳腺癌患者采用俯卧位放疗可以获益。Formenti等^[5]通过对野内剂量测量发现，与仰卧位相比，乳腺癌保乳术后俯卧位放疗，85%患者心脏的受照体积减小7.5 cm³，而15%患者增加6.15 cm³，且发现心脏受照体积在不同体位间的差异与乳腺体积无关。Krengli等^[20]对乳腺体积均 < 500 ml的中、小乳腺的患者进行研究，结果显示这组患者俯卧位计划中心脏受量低于仰卧位，中小体积乳腺患者仍能从俯卧位放疗中获益。由于乳腺癌俯卧位放疗心脏受量的研究存在争议，学者对乳腺癌保乳术后采用俯卧位放疗、心脏获益的人群进行了探索。Chen等^[19]发现俯卧位后乳腺组织深度>7 cm和两种体位间乳腺深度差异>3 cm的患者，采用俯卧体位心脏受量明显降低。Varga等^[21]发现在两种体位中心脏和胸壁距离都靠近的患者更易从俯卧位中获益，因为俯卧位时乳腺因重力作用远离胸壁，进而使心脏避免受到过多照射；同时发现两种体位间心脏受量的差异与BMI显著相关，BMI≥26.3 kg/m²的患者更易从俯卧位中获益。本Meta分析显示，与仰卧位相比，左侧乳腺癌术后俯卧位放疗可显著降低心脏的Dmean和V30(SMD=-0.24，95%CI：-0.4~-0.09，P=0.002)。

随着乳腺癌患者发病年龄逐渐年轻化和放疗技术不断进步，乳腺癌患者放疗后生存时间不断延长，放疗诱导的对侧乳腺第二原发癌也越来越受到学者关注。Stovall等^[25]进行了多中心、多种族人群的病例对照研究，定性分析了乳腺癌放疗后对侧乳腺发生第二原发癌的风险，结果显示对于乳腺癌放疗中对侧乳腺接受D_mean>1 Gy剂量的年龄 < 40岁的妇女，对侧乳腺第二原发癌的发生风险在放疗后长期存在并越来越高；而且与发病年龄成反比，并存在剂量依赖性。研究发现乳腺癌切线野放疗中内侧楔形板明显增加散射剂量和治疗跳数，因而其应用是对侧乳腺受照剂量的主要来源^[26]。虽然本Meta分析结果尚不能得出俯卧位与仰卧位间对侧乳腺的受照剂量有差异，但Griem等^[7]和Ramella^[14]等研究均显示采用俯卧位切线野放疗，由于靶区剂量均匀性好于仰卧位，研究中的所有俯卧位切线野计划均可去掉楔形板或减小楔形板的角度，理论上较仰卧位放疗可减小对侧乳腺的受照剂量。

本系统评价存在一定局限性：(1)纳入的研究均为公开发表的英文文献，研究主要来自欧美国家，可能存在一定的发表偏倚；(2)纳入的所有研究均未报告随机方法及分配隐藏，可能导致选择性偏倚；除1个研究外，其余均未采用盲法，可能导致实施和测量性偏倚；(3)本系统评价纳入的研究间存在异质性，可能与设计放疗计划采用的治疗计划系统的研发公司和(或)型号不同以及使用的仰卧位板和俯卧位板的类型不同相关。

基于现有证据，早期乳腺癌保乳术后俯卧位放疗较仰卧位在保护OAR方面具有剂量学优势，但因受研究质量所限，本系统评价的部分研究间存在难以消除的异质性，因此今后尚需开展多中心、大样本、高质量的随机对照试验，从而为临床实践提供更为可靠的证据。