目前癌症的手术理念已发生了变化,恶性肿瘤的手术切除原则应该是"隔间"、"分隔间"、"多隔间"的切除,这种理念已经在宫颈癌的手术治疗中得到了实施。Höckel等^[1]进行了子宫全系膜切除术(total mesometrial resection,TMMR)的相关报道,这种术式是基于个体发育的"隔间"胚胎学理论,对于宫颈癌患者而言,TMMR切除了苗勒氏管来源的组织,范围已足够大,达到了极高的根治性,不需要再行补充放射治疗,避免了放疗所带来的不良反应,能达到较高的肿瘤局控率,对于早期的宫颈癌患者而言,具有巨大的发展潜力。

胚胎学和胎儿发育的过程为我们去理解人类骨盆的"地形学"提供了一把钥匙,也因此开发了关于手术解剖学的新视野。Höckel等从胚胎学发展的角度重新考虑了解剖学,称之为"个体发生的解剖学"。他们以肿瘤扩散的"隔间"理论作为外科手术治疗的基础,个体发生的解剖学试图在人体上勾画出不同形态基因来源的单位,这些单位来源于不同的前体组织(原基),形成了不同的组织块"或不同组织的"隔间"。个体发育的"隔间是由功能性的组织和生理机能不明的组织构成,恶性实体肿瘤在相当长的时间内是限制在一个隔间"内的,隔间的边界对于肿瘤而言是限制其扩散、防止其侵袭临近不同胚胎学来源组织的界线,肿瘤细胞表型发生改变时,往往到恶性进展的晚期。局部复发的原因在于治疗后在原来位置仍残存的肿瘤基质,即残留的癌细胞。隔间理论建立了新的恶性肿瘤根治性手术原则,即切除有瘤负荷的隔间直至其他胚胎学来源的组织边界。来源于不同胚胎学隔间的无淋巴液的组织是可以安全保留的,尽管它极为贴近肿瘤的边缘。隔间切除的结果,一方面在于达到最大限度地对肿瘤进行局部控制、不再需要进行辅助放疗,另一方面,最大限度减少了治疗相关性并发症。

TMMR适用于ⅠB1、ⅠB2、ⅡA、选择性的ⅡB期宫颈癌患者。它完整的切除苗勒氏管单位(除了远端的阴道)并且保留了无淋巴组织的隔间(如盆腔内脏神经和膀胱血管)。TMMR首先在肿瘤局部扩散的理念上发生了根本的改变,认为恶性肿瘤的扩散是在其起源的组织学范围内扩散的,是在一个隔间"内生长、蔓延的,只要完整地切除其胚胎学来源相同的组织,就能达到根治的目的,这种理念在妇瘤领域内已应用于宫颈癌^{[2, 3, 4, 5]}和外阴癌^[6]的手术治疗中。其次,这种新颖的观点同时也明确了淋巴结切除的范围--根据病理学类型和分期进行扩大性淋巴结切除,而并非个别淋巴结的活检或是有转移的大块淋巴结切除,保证较好的局控率。第三,隔间"切除同时也保护了临近恶性肿瘤的不同胚胎学来源的重要组织。例如盆腔自主神经并非来源于苗勒氏管形态基因学单位,保留了盆腔自主神经能减少宫颈癌患者术后的膀胱、直肠以及性功能等方面的功能障碍。

目前宫颈癌手术治疗原则以传统的功能解剖为基础,以子宫中心和子宫韧带为关注点。宫颈癌Wertherm手术忽视了盆腔自主神经,体现的是概念上的广泛肿瘤切除,很大比例上需要补充放疗用以减少残留在盆腔的病灶,而宫颈癌根治术Piver分型系统分为5型(Ⅰ~Ⅴ),目前新的解剖分型分为A、B、C、D和子分类^[7],是根据宫旁切除的范围而制定的,宫旁切除范围的改变也并不能提高肿瘤的局控率,反而增加了治疗相关性并发症,Höckel等^[3]因此采用了源于胚胎学的新的宫颈癌外科手术技术。他们通过分析女性胚胎和胎儿生殖道的发生发展过程,在女性成人尸体上明确了手术切除范围,称之为"苗勒氏管单位"。并且把保留盆腔自主神经的步骤融入其中,即TMMR。Höckel等最初于1999年首先进行了前瞻性的TMMR的研究,随后于2005年发表了105例患者的手术结果^[3],2007年增加至163例^[4],2009年也是最近、最大宗的212例前瞻性的研究也发表了研究结果^[5]。在过去的12年中,TMMR的手术技巧已经逐步规范化。目前甚至发展到用腹腔镜、机器人进行TMMR。

就目前的报道而言,TMMR达到了极高的根治性,但能进行该术式的医学中心仅为一家^[1],如何区分不同组织学来源的"隔间"对于其他妇瘤科医生而言还不是很明确,因此,如何解剖、明确切除范围还是有困难的。其主要手术步骤如下:

(1)下腹正中切口向左绕脐,肥胖患者或腹主动脉旁淋巴结切除需要延长切口至上腹部。(2)在乙状结肠系膜与主动脉分叉之间识别下腹上丛。(3)在骶2椎体水平分离骶骨前间隙,在耻尾肌和髂尾肌之间分离内脏旁间隙,将骨盆的顶部区域从与泌尿生殖膈系膜的结合中分离出来,暴露腹下神经和下腹下丛的上部。(4)淋巴结沿着髂外、髂内血管完整的切除。(5)切开膀胱子宫腹膜反折,将膀胱从宫颈与相邻的阴道锐性分离出来,进入了腹膜上间隙的前方。(6)将包含子宫动脉、子宫浅静脉、淋巴管和淋巴结这些子宫血管系膜完全地从膀胱系膜分离出来,暴露大多数远端输尿管的内侧方。(7)夹扎子宫血管从髂内血管的起始处,包括子宫深静脉。(8)切开直肠子宫腹膜反折,将直肠系膜的前方从邻近的阴道和子宫韧带系膜上锐性分离出来,并向两侧打开直肠系膜的腹膜翼。(9)将下腹下神经从子宫骶韧带上向外侧分离开来,在直肠中段水平将骶韧带切断。(10)整体切断子宫系膜的血管部,并在输尿管上方掀开。(11)切断横跨输尿管的膀胱阴道静脉和结缔组织,输尿管的远端向外侧推离。(12)距离肿瘤远端约2~3 cm处夹闭阴道,切开阴道前壁,横行断阴道。(13)沿着髂血管和臀肌血管系统切除盆腔淋巴结,在闭孔神经的下方暴露出腰骶干的腰神经分支、坐骨神经的近端和髂内血管的侧壁分支。(14) S2水平切除骶骨前淋巴结,分离出下腹上丛和下腹神经并保留。(15)术中发现盆腔淋巴结转移时需要进行系统的腹主动脉旁淋巴结切除。包括下腔静脉周围、下腔静脉和主动脉之间、主动脉周围的淋巴结切除,当这些淋巴结无转移时,切除的上界达到肠系膜下动脉就足够了,当术中快速冰冻病理提示有转移时,切除上界要求达到左肾静脉水平。(16)膀胱、直肠腹膜缝合起来以减少术后输尿管的活动度。(17)对于绝经后的女性,当肿瘤侵犯子宫或是术中切除的淋巴结有转移时,TMMR要求切除双侧输卵管和卵巢。

TMMR与传统的根治性子宫切除术的区别在于它是锐性分离肿瘤的边界而并非钝性解剖结缔组织,尽管两种手术方式都是将子宫、宫旁组织及邻近的阴道连根拔起,但在宫旁组织和阴道旁组织的处理方式上,与传统的根治性子宫切除或是根治性宫颈切除术还是不同的。传统的术式是切除宫颈旁组织(在胚胎学来源观点即子宫阴道与膀胱系膜的结合处及侧壁的淋巴结)直至肿瘤,并不保留盆腔神经,尽管盆内脏神经和下腹下神经就在毗邻。因此,从苗勒氏管的隔间切除理论的视觉来看,传统的根治性子宫切除术不必要的切除了过多的宫旁组织(表现在切除了盆腔神经和膀胱血管),因此,增加了手术相关性并发症。另外,作为肿瘤学重要的宫颈旁和阴道旁组织,也是苗勒氏管单位的一部分,在传统的根治性子宫切除术中并未完全切除,这样会导致肿瘤的局部复发。而且,在复发的患者身上发现,骶骨前、近臀肌处、坐骨前等位置可能均有淋巴转移,这些淋巴结在TMMR常规清除,但传统的根治性子宫切除术中这些部位的淋巴结并非常规切除。

因其极高的根治性,尽管TMMR的手术技术难度高,但TMMR的学习是值得的。Höckel等^[1]报道63%的具有高危因素(淋巴结阳性、肿瘤径线大、间质侵犯深、淋巴血管间隙侵犯等)的患者进行TMMR的仅有5%复发率,而Sedlis等^[8]报道的ⅠB期具有高危因素的宫颈癌患者进行根治性子宫切除术的复发率为28%,这个结果令人十分鼓舞。Höckel等报道82名复发的患者中仅有3名复发部位离切缘≤5 mm,而仅有1名患者复发部位离切缘≤1 mm。实体癌的局部复发率约为5%~50%^[9],因此,对于有高危因素的患者行传统的根治性子宫切除术后进行辅助放疗以减少局部复发,但是这并不能提高总生存率,并且增加了治疗相关的并发症。TMMR有淋巴结阳性的患者五年总生存率为91%,而传统的根治性子宫切除术的相似患者的五年总生存率为68%~78%^[10],学者们认为TMMR术中常规清扫骶前、近臀肌、坐骨前的淋巴结,而这些淋巴结是不在传统的宫颈癌根治术切除标准范围内。但是,据估计,只有约1%的ⅠB期和2%的ⅡB期的宫颈癌患者能从这样的扩大性的淋巴结切除术中获益,镜下病变(ⅠA期)的患者获益更少^[11],特别是这些阳性淋巴结的发生率很低的情况下^[12]。另外,阳性淋巴结是在一个"隔间"内的观念与目前肿瘤的原则不相符。

Höckel等^[1]的研究表明:TMMR可能避免了辅助性放疗以及放疗所带来的不良反应。尽管术后无辅助放疗,但是能提高15%~20%的生存率^[13],但是,一项1 861名直肠癌参与的随机对照试验^[14]表明术前放疗结合直肠癌的全系膜切除术与单纯行直肠癌全系膜切除术相比减少了局部复发率(5.6% vs.10.9%,P < 0.0001)。宫颈癌患者行TMMR,能否避免术后放疗,还需要更多的多中心手术的数据来明确。

7 优势及存在的问题

TMMR术式显示在靠近子宫阴道隔间边界≤ 1 mm的切缘都无局部复发的风险。TMMR的手术时间较传统的根治性子宫切除术长约50%,但是相较其获益是值得的。TMMR也因为避免了术后放疗减少了治疗相关并发症,另外,改变了以前的观念,只要它们是不同胚胎组织学来源的,即是毗邻肿瘤的组织也能留下来。通过临床对照试验,TMMR即使没有术后放疗,也能潜在地提高15%~20%的生存率。Höckel^[15]在其单中心前瞻性的研究中对305名ⅠB~ⅡB期的宫颈癌患者分别进行了TMMR和治疗性的淋巴结切除术,总生存率和五年无瘤生存率分别为96%和94%。隔间切除也可缩小为局限性隔间切除,适用于肿瘤较小、无淋巴结转移的保留生育功能的患者;也能扩大成超级的、多隔间切除,包括泌尿生殖系膜的连根拔起、甚至整个髂内血管系统切除,盆腔多脏器切除和横向扩大性盆内壁切除术(laterally extended endopelvic resection,LEER)^{[5, 16]}都是运用同样的原则进行扩大性的手术切除,目前,运用腹腔镜和机器人^{[17, 18]}进行手术已成为流行的趋势,这些术式目前都是无争议的了。而机器人进行TMMR^[19]初步研究也证实了安全性和可行性。

直至如今,TMMR经验、结果的标准和发表都是在德国的单一的医疗中心。受到这项工作的鼓励,莱顿大学的Trimbos等对此术式进行了改良,发展成为"雨燕"型手术,即改良的保留盆腔神经的根治性子宫切除术。这种术式,相对于传统的根治术,宫旁组织的深部、远端部分并未被切除,在某种程度上,雨燕术式尊重了个体发育解剖学,这两种术式的主要不同点在于TMMR切除了更大范围的淋巴结。目前急迫的需要是复制Höckel等的结果,将TMMR的理论研究转化为更多的临床实践,必需"强制性"向医学同仁们广泛宣传这种新的手术理念。通过阅读相关的文献和在线视频就能进行TMMR是不太可能的,那么复杂、先进的手术操作只有到德国的莱顿大学的医疗中心进行学习、深度的讨论才有可能有所收获,而在活体手术之前最好能在尸体上进行手术切除的实践学习。

目前关于宫颈癌的全子宫系膜切除术的文献报道,数据仍不多,并且为单一医疗中心的,这种手术的原则、手术技巧以及基于胚胎学理论的切除范围等方面,仍需进一步的探索。

尽管如此,TMMR仍是值得喝彩的一种富于创新的术式,它是基于胚胎学的发生学说,沿着恶性肿瘤起源的形态基因学组织边界进行整块切除,然而还需要多中心、前瞻性的研究数据才能明确TMMR的意义。正如颅内-外动脉搭桥手术用于防止缺血性中风已有20年,直到一项1 377名患者参与的国际性的关于颅内-外搭桥手术和药物治疗的随机对照试验最终得出了结论:在外科手术组死亡率和中风并发症发生率是相对高的^[20]。TMMR这种手术技术能否被接受和广泛应用?其手术结果在多中心的试验中是否具有可重复性?目前尚不能肯定。