食管癌是我国常见的恶性肿瘤,高龄食管癌患者近年来明显增多,其接受传统放化疗的耐受性相对稍差,近年来创伤性及不良反应相对较小的抗肿瘤治疗技术及药物的研发应用,让这类患者从中获益,本研究收集52例高龄局部晚期食管癌患者资料,与常规分割治疗比较,回顾性观察高龄食管癌患者的超分割同步放化疗及单药卡培他滨辅助化疗的耐受性、近期疗效及生存情况。

收集武汉市五医院2009年8月至2013年12月经病理组织学确诊为食管癌、病变长度≥6 cm、根据UICC 2002版分期,影像分期为T3~T4或N+的病例共计52例进行分析。所有病例治疗前均行胃镜、食管钡餐、颈胸腹部64层CT增强扫描、锁骨上肝胆胰脾腹膜后肾上腺等彩色多普勒、心电图、血常规凝血三系肝、肾功能,心脏超声心动图等治疗前基线检查。所有病例均无恶性胸水、无严重心肺功能不全,预计生存期超过半年以上。治疗组为超分割放疗,对照组为常规分割放疗。两组患者详细资料见表 1。

表 1 52例老年局部晚期食管癌患者的临床资料 Table 1 Clinical features of 52 elderly patients with locally advanced esophageal cancer

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靶区确定:大体肿瘤靶区体积(GTV)包括食管原发灶GTV,转移淋巴结(GTVnd);临床肿瘤靶区体积(CTV)包括GTV,GTVnd,淋巴引流区,上下界外放3~5 cm,前后径及左右径外放0.5~1 cm。计划靶区(PTV)为CTV三维外放5 mm。

放疗分割方式及剂量设计:观察组采用超分割调强适形放疗,PTV剂量64.4~75.9 Gy/56~66 F,1.15 Gy/F,2次/日,间隔>6 h,5次/周。对照组PTV剂量2~60 Gy/26~30 F,2 Gy/F,1次/日,5次/周。90%~95%的等剂量线三维包绕靶区,期间根据动态CT扫描图像及钡餐片调整放疗计划。以剂量体积直方图(DVH图)和等剂量线综合评价治疗计划。

采用单药奈达铂行同步化疗,剂量为20~30mg/m²,第1、8、15、22、29、36、43天。同步放化疗结束后4周无明显化疗禁忌证用单药卡培他滨(每天2 000~2 500 mg/m²,连用14天)辅助治疗4~6周期。

放化疗期间根据进食及辅助检查情况辅以胃肠外营养支持治疗;肺部感染时根据药敏情况给予联合抗感染治疗10~14天或体温正常后3天;出现消化道反应者视情况给予质子泵抑制剂(PPI)及5羟色胺3拮抗剂(5-HT3)抑制剂等治疗;骨髓抑制给予生长因子或输血纠正骨髓抑制。食管支架置入术72 h内行抗感染治疗。出现食管穿孔者行支架置入术。HB<9 g者治疗期间给予输注红细胞纠正贫血治疗。

放疗前至放疗结束4周内,每周进行食管钡餐检查,放疗第4~5周、放疗结束时、放疗后1~3月行胸部多层CT平扫;放疗及辅助治疗期间每周监测血常规。随访复查每2~3月一次,复查内容为血常规、肝肾功能电解质,食管钡餐,颈胸部CT (胸下段行腹膜后CT检查),锁骨上肝胆胰脾腹膜后肾上腺等彩色多普勒、心电图,心脏超声心动图等。

根据RTOG标准判断急性放射性损伤:骨髓抑制、黏膜炎、肺炎、消化道反应、皮肤等。化疗不良反应采用WHO标准。

临床疗效评价以吞咽梗阻缓解情况联合实体瘤RECIST1.1版标准进行评价,包括完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD),进展(PD)。完全缓解及部分缓解病例为治疗有效病例。

采用SPSS13.0统计软件包进行统计学处理。χ²检验比较两组资料分布均衡性及有效率,用Logrank法计算1、2、3生存率。

所有病例中位随访16月(6~54月),失访5例,随访率83%。

52例均完成放化疗及辅助化疗,其中观察组7例因重度不良反应中断治疗累积时间≤10天,对照组2例因重度不良反应中段治疗1周;对照组1例因放疗后支架置入反复肺部感染卡培他滨辅助治疗仅完成3周期。共8例患者(观察组5例、对照组3例)治疗分别在不同时间接受带膜食管支架置入术。45例(87%)患者治疗期间接受胃肠外营养支持治疗,观察组27例(90%),对照组18例(82%)。观察组3例接受输红细胞治疗,对照组1例接受输注红细胞治疗。

超分割有效率93%,常规分割组有效率72%。观察组28例放疗后4周内吞咽梗阻缓解,对照组16例放疗4周内吞咽梗阻缓解,见表 2。两组差异无统计学意义,但观察组早期症状缓解明显高于对照组。

表 2 两组老年局部晚期食管癌患者临床症状缓解情况 (例,%) Table 2 Improvement of clinical syndromes in two groups (n,%)

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放疗结束后12周内,观察组和对照组CR、PR、PD病例数分别为16、6、8和10、8、4,差异无统计学意义(P=0.52)。观察组因肿瘤消退出现食管穿孔3例、对照组2例,均行食管支架置入术。

同步放化疗期间,观察组和对照组急性消化道Ⅰ~Ⅱ、Ⅲ级反应分别为90%、10%和80%、20%。WHO骨髓不良反应均在Ⅱ~Ⅲ级内,具体见表 3。两组共7例(23%)治疗期间出现咳嗽咳痰胸闷发热,白细胞、中性粒细胞、白介素6、降钙素原升高诊断肺部感染,无确切的放射性肺炎证据,给予抗感染治疗后缓解。观察组1例胸中段鳞癌患者穿孔行支架置入后反复肺部感染并重度肺部真菌感染,治疗无效死亡。后期辅助治疗期间,两组不良反应均为Ⅰ~Ⅲ级粒细胞减少及不同程度的手足综合征,治疗结束后完全缓解。

表 3 两组老年局部晚期食管癌患者治疗相关不良反应情况 Table 3 Adverse reactions related with the treatment

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无疾病进展生存时间和总生存时间,见图 1。观察时间内,观察组无复发进展生存率72%,中位无疾病进展生存时间25月,对照组无疾病复发进展生存率68%,中位无疾病进展时间20月,无疾病进展时间两组比较差异有统计学意义(P=0.041)。观察组和对照组中位生存时间分别为为29月和26月,观察组1、2、3年生存率87%、66%、25%,对照组1、2、3年生存率分别为83%、61%、22%。两组生存率差异无统计学意义(P=0.19)。

PFS: progress-free survival; OS: overall survival 图 1 两组无疾病进展生存时间和总生存时间比较 Figure 1 PFS and OS time between two groups

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同步放化疗对于我国局部进展期的食管鳞癌有较好的近期疗效及局控率^[1]。同步超分割放化疗优于单纯超分割适形放疗^[2],全程加速超分割(1.5 Gy/F,2次/日,72 Gy/48 F)优于后程加速超分割及常规分割,不良反应高于后程加速超分割及常规分割^[3]。全程加速超分割(1.5 Gy/F,2次/日,60Gy/40 F)同步放化疗(奈达铂+替加氟)治疗食管癌的1、2、3年生存率为77%、52%、38%;中位生存时间24.7月,1、2年无疾病进展生存率66%、43%,中位无疾病进展生存时间22.3月^[4]。PF方案后程加速超分割同步化疗和单纯放疗组的1、3、5年生存率分别为77%、39%、28%和67%、44%、40%,不良反应较单纯放疗高,但可以接受^[5]。食管癌同步放化疗铂类以顺铂主,研究显示奈达铂较顺铂的胃肠道肾脏毒性小,在食管癌调强放疗同步化疗中安全可行^[6]。本研究1、2年生存率较上述报道略高^{[2, 3, 4, 5]},3年生存率明显低于上述报道,分析认为肿瘤部位、T分期、肿瘤长度、同步化疗方案是影响预后的因素^[7]。含紫杉类药物同步化疗近期疗效优于PF方案,1、3年生存率相似^[1]。同步放化疗后根据肿瘤的反应可以预测远期预后^[8]。本研究总生存率差异无统计学意义,但无疾病进展生存率差异有统计学意义。分析认为主要是局部效应作用,仅仅延长疾病进展的间隔时间^[9],联合方案同步放化疗治疗食管癌,不仅能增加放疗敏感度而且由于化疗药物的细胞毒作用,可以减少微转移^[10]。本研究采用单药奈达铂同步治疗及卡培他滨辅助化疗,空间时间协同作用可能有限。放化疗结合新的具有调节放射敏感度及抑制致癌通路的新靶向药物或联合手术可能有助于改善局部控制和生存^[11],食管癌患者经同步放化疗后患者进食梗阻缓解,口服卡培他滨辅助化疗有较好的依从性,且不良反应无明显叠加,适合不接受联合辅助化疗的老年患者使用。该项研究3年生存略低于DCF方案同步放疗联合其他方案辅助化疗的研究,观察组中位生存时间相似^[12]。

研究显示超分割/后程加速超分割可减少放射相关的不良反应,增加5年局控率及生存率^[13]。本组研究相关不良反应与上述报道基本相似^{[2, 3, 4, 5]},Ⅱ级放射性食管炎反应稍高,Ⅲ级放射性食管炎稍低于上述研究,考虑超分割缩短食管黏膜损伤修复时间,单次超分割剂量可能在一定程度上影响超分割急性反应程度。本研究中,患者同步放化疗临床症状缓解情况评价两组差异无统计学意义(P=0.058),但超分割放疗组较常规分割放疗组吞咽梗阻症状缓解时间明显提前,有利于改善生活质量,增加治疗信心及依从性。本研究两组影像学疗效评价差异无统计学意义,考虑放疗所致食管充血水肿,早期影像学难以分辩肿瘤未控或放射性食管炎等。食管黏膜炎治疗后短期内可以恢复。

综上所述,与常规分割同步放化疗比较,小剂量超分割调强适形放疗联合同步单药奈达铂化疗可早期改善高龄晚期食管癌患者吞咽梗阻症状,改善无疾病进展时间,且未增加不良反应,未见明显生存获益,单药卡培他滨辅助化疗未明显增加不良反应,但也未见明显生存获益。