恶性周围神经鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor,MPNST)是一种少见的恶性肿瘤,最常发生在躯干部,其次是四肢,再次是头颈部,发生在眼部实属罕见。MPNST的发病年龄为30~50岁,高峰为50~59岁,绝大多数患者除发现肿块外无其他任何症状,少数有疼痛或神经方面的症状^[1]。本文报道眼部恶性周围神经鞘膜瘤1例,为临床提供参考。

患者,女,55岁。2008年以前于外院2次手术史,报告为"良性肿瘤",其他诊疗不详。术后于2008年12月再次出现左下睑肿物并逐渐增大,遂入中山大学中山眼科中心眼肿瘤科行左眼睑肿物切除术治疗。活检肿物大小为40 mm×15 mm ×10 mm,不完整包膜。组织学检查示:部分肿瘤细胞呈梭形,细胞核梭形,两端尖;部分肿瘤细胞呈圆形或椭圆形,胞质含空泡,核小圆形。一些区域细胞异型性明显,肿瘤细胞排列疏密不均,部分呈栅栏状排列。免疫组织化学:vimentin (+),s-100(+),ki67(30%+),SMA (-),Actin (-),CD68(-),CD34(-)。病理诊断:左眼下睑梭形细胞肿瘤恶变(倾向于神经鞘瘤)。术后,患者再行原手术基础上以肿物为中心扩大手术范围,以充分切除肿物。2009年7月,患者发现左眼眶内上方长一肿物,再次入中山大学中山眼科中心诊治。眼部检查:视力:右眼1.5,左眼0.4;眼压:右眼12 mmHg,左眼20 mmHg;眼睑:右眼无异常,左眼上睑鼻上方轻度肿大,可触及一较硬肿块,外眦外上方可触及一硬结;质硬,无明显触痛。右眼下睑皮肤色泽深,呈挛病状。眼球位置:左眼向前下方固定。CT检查示:两眼眶对称,骨质无破坏,双眼球大小正常,眼环无增厚,球内无异常密影,左眼球前突,其内上方及外上方见不规则软组织密影,边缘清楚,左眼球受推压向前下方移位,眼球内无异常密影,视神经及各眼直肌正常。右眼眶及各副鼻窦未见异常,见图 1。

CT showed the left eyeball protrusion, irregular soft tissue opacity were within and outside of the top 图 1 眼部恶性周围神经鞘膜瘤CT图 Figure 1 CT scan of ocular malignant peripheral nerve sheath tumor

图选项

该次手术行左眼眶内容物剜出术,术中见眶周大量肿瘤组织包绕眼球上方,术后送检眶内容物及眶外侧缘。活检取材所见:左眼球外上方见肿物,大小33 mm×38 mm×10 mm,质硬,切面灰白色,眼球内无肿物。

组织学检查:肿瘤由梭形细胞构成,细胞胞质较丰富,核长梭形、波浪状,一些肿瘤细胞呈小圆形,部分细胞有一定异型性。免疫组织化学:vimentin (+);Ki67(20%+),CD56、S-100、及CD99(部分+);CD34(-),SMA (-),CD68(-),Bcl-2(-),NF (-),GFAP (-)。因光学显微镜下见梭形细胞、波浪形核,细胞疏松区与密集区交替考虑为神经源性肿瘤,胞核深染、多形性,核分裂相多见支持恶性肿瘤,结合免疫组织化学,病理诊断为左眼眶经典型恶性周围神经鞘膜瘤,见图 2。经随访,2010年至2013年8月,肿瘤复发4次,每次均经手术治疗。

A: cell dense area and sparse area were within the tumor tissue, the tumor cells were spindle-shaped and arranged as bundle and weaving(HE × 100); B: nucleus were wavy and deeply dyed, parts of malignant cells were atypical(HE × 400); C: S-100 positive (IHC ×400) 图 2 眼部恶性周围神经鞘膜瘤免疫组织化学结果 Figure 2 Immunohistochemistry results of ocular malignant peripheral nerve sheath tumor

图选项

文献报道恶性周围神经鞘膜瘤与1型神经纤维瘤病(NF1)密切相关,8%~13%的NF1患者会发展成为恶性周边神经髓鞘^{[2, 3]}。NF1基因编码产物-神经纤维瘤蛋白,是一种RAS GTP酶激活蛋白(RasGAP),且是Ras信号途径活化的主要抑制性调节因子^[4]。Mattingly等^[5]研究发现,取自由NF1恶变至MPNST的患者肿瘤细胞中,N-ras基因自发性激活;Kraniak等^[6]实验支持由NF1恶变至MPNST的患者中,神经纤维瘤蛋白缺失经由Ras/MAP激酶通路介导下游转录机制的激活。此外,De Raedt等认为伴有NF1基因微缺失比没有NF1基因微缺失的NF1患者更具有罹患恶性周围神经鞘瘤的风险。假如在NF1患者发展成为恶性周围神经鞘瘤的机率为8%~13%,那么NF1基因微缺失患者的风险将高达16%~26%^[7]。因此,这些研究人员建议常规检测NF1个体中存在NF1基因微缺失的患者,应高度警惕MPNSTs的发生,尤其是主诉疼痛和(或)肿瘤的快速增长时,并应降低临床治疗的门槛。

目前,尚缺少用于1型神经纤维瘤病及其恶性转化早期诊断的血清蛋白标志物。Hummel等^[8]利用基因微阵列,分析92个候选基因编码的分泌蛋白在培养细胞,1型神经纤维瘤病及恶性周围神经鞘膜瘤患者中的表达差异,分析确认唯有肾上腺髓质素具有差异性:在NF1患者血清中其表达量升高;在伴有MPNST的NF1患者中,肾上腺髓质素血清蛋白浓度进一步升高。研究人员认为肾上腺髓质素可作为NF1患者血清生物学标志物,其血清水平可作为向恶性周边神经髓鞘恶性转化的标志物。

苹果酸舒尼替尼(sunitinib)是一种小分子多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂。主要靶点有:PDGFR-a、c-Kit、VEGFR-2等。基于sunitinib靶向多种受体,且这些受体在恶性周边神经髓鞘细胞株中表达或呈过度表达,因此,研究人员认为sunitinib对治疗MPNST将具有较好的运用前景,血小板源性生长因子受体alpha (PDGFRA)基因的表达可以作为使用sunitinib疗效预测指标^{[9, 10, 11]}。

MPNST临床发展过程呈高度恶性,临床表现无特异性。目前尚无完全切除该肿瘤的切除术,也没有有效的放疗或化疗方法。此外,Wanebo等^[12]报道为17.9%的恶性外周神经鞘膜瘤常术后复发,并扩展到临近组织。Valeyrie-Allanore等^[13]对69例1型神经纤维瘤病患者伴发的恶性周围神经鞘瘤相关症状的患者预后进行回顾性研究,多变量分析表明只有肿瘤的增大与恶化独立相关(OR:167.8,95% CI:14.0~2012.1)。本病例中患者的发病年龄与文献相符,但因其临床症状不显著而在首诊时判断为良性肿瘤。患者病程较长,后期迅速恶化,由眼睑转移至眼眶周围软组织。多次手术仍不能完全切除肿瘤,复发快,肿瘤细胞生长及蔓延迅速,患者预后差。

目前,该病的确诊主要依据病理组织学检查。病程之中,肿瘤的迅速增长应引起临床医生高度警惕,分子生物学检查基因突变对于1型神经纤维瘤病患者是必要的。