结外NK/T细胞淋巴瘤(extranodal natural killer/T-cell lymphoma,ENKTL)是一种少见的原发于淋巴结外的高度恶性肿瘤,首发部位多位于鼻腔、皮肤、胃肠道等,原发于软组织的比较少见,现报道1例原发于前臂软组织的病例,复习其临床病理特征和诊断要点,借此提高临床上对该疾病的认识。

患者,男,56岁,因"左前臂肿胀、发热伴全身低热二十余天"于2013年9月25日入院。该患者入院前二十余天无明显诱因情况下出现左前臂肌肉软组织肿胀,皮温升高,伴间歇性全身低热,于当地某中医院就诊,左前臂MRI提示:左前臂肌群内异常信号影,周围软组织肿胀。怀疑软组织感染,予抗感染治疗(其中头孢哌酮舒巴坦,奥硝唑,青霉素联合治疗三天),病情未见好转,来武警江苏总队医院就诊。体格检查:体温37.0℃、脉搏80次/分、呼吸19次/分、血压145/92 mmHg,心、肺、腹部检查未及明显异常。全身浅表淋巴结未触及肿大。面部无肿胀,鼻中隔未见偏曲。左前臂近端皮肤软组织肿胀,颜色微红,局部皮温高,未见皮肤破溃,无压痛。左肩关节、肘关节、腕关节活动度正常,左上肢皮肤感觉未及明显异常,左手指活动及末梢血运可。实验室检查:血常规:白细胞2.90×10⁹/L,淋巴细胞绝对值0.70×10⁹/L,淋巴细胞百分数24.9%。血生化检查结果:谷丙转氨酶79.7 u/L,谷草转氨酶47.1 u/L,乳酸脱氢酶521.2 u/L,谷氨酰胺转肽酶91.8 u/L,肌酸激酶269.6 u/L。凝血酶原时间15.0 s,类风湿因子35 u/ml,结核抗体弱阳性。血沉、超敏C反应蛋白、男性肿瘤标志物、ENA抗体正常。前臂X线、彩超示:尺桡骨、上肢血管未见明显异常。CT示:左尺骨上端冠突下方偏心囊样病灶。MRI平扫示:左尺骨上端喙突下方见一囊状混杂信号,T1等低信号,T2等高信号,直径约10mm,局部骨皮质破坏,肌肉肿胀、肌间隙模糊。MRI增强扫描示:左前臂筋膜条形强化,深层肌肉斑片状强化,见图 1。入院后经抗感染治疗病情未见改善,2013年9月30日在臂丛麻醉下行左前臂病灶清除术。术中见尺骨骨膜外与肌肉之间有较多异样软组织,与周围结构无粘连,予全部刮除后送检。

A: MRI coronal T1: the cystic mixed lesion showed isointensity and slight hypointensity below the coronoid process of ulna; B: MRI coronal T2: the cystic mixed lesion showed isointensity and slight hyperintensity below the coronoid process of ulna; C: Gd-DTPA enhance: the lesion was not enhanced obviously, while antebrachial fascias and muscles were enhanced; D: Plain CT scan showed there was a eccentric cystic lesion below the coronoid process of ulna（The arrow indicated the typical lesion） 图 1 结外鼻型NK/T淋巴瘤的影像学图片 Figure 1 Radiographic image of extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type

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肉眼见:送检组织为不规则形态鱼肉样组织,总大小约4 cm×3.6 cm×0.8 cm,质软,灰红色,实性。HE染色后高倍镜下见:横纹肌及坏死组织内见散在异型大淋巴样细胞浸润,血管浸润性改变,淋巴细胞异形增生,细胞核增大、深染,见图 2。免疫组织化学结果:LCA (+),CD3(+),CD43(+),Ki67(+约70%),CD56(+),粒酶B (+),穿孔素(+),Pax5、CD79α、CD2、CD5、CD8、CD10、CD20、CD30、Bcl-6、Mum-1、CD138、CKpan、ALK均表达阴性,见图 3。病理诊断:结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型,肿瘤侵犯左前臂横纹肌组织。

A：there were many large and heteromorphic lymphocytes in the striated muscle tissues. Some necrotic tissues were in the background（HE ×200）; B：inflammatory cells infiltrated around blood vessels, heteromorphic lymphocytes nucleus were large and hyperchromatic（HE ×400） 图 2 结外鼻型NK/T淋巴瘤的病理镜下表现 Figure 2 Pathologic microscopical manifestation of extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type

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A: CD3(+); B: CD56(+); C: CD43(+); D: Ki67(+) 图 3 结外鼻型NK/T淋巴瘤的免疫组织化学镜下表现 (SP ×200) Figure 3 Immunohistochemical microscopical manifestation of extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type (SP ×200)

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诊断明确后患者转外院肿瘤内科继续行抗感染等治疗,并制定CHOP方案化疗,期间左前臂肿胀、伤口Ⅰ/甲愈合,仍间歇性低热,化疗结束后出院。2014年3月患者因高热(最高39.5℃)、全身乏力再次入该院,入院后检查提示肝脾肿大、三系血细胞减少,经治疗后病情未见好转(具体治疗方案不详),家属自动要求出院,随访患者于出院2月后死亡。

ENKTL是一种预后很差的具有高度侵袭性的肿瘤,属于非霍奇金淋巴瘤亚型。多发于东南亚和拉美地区,在北美和欧洲国家少见,在我国的淋巴瘤患者中占5%~10%^[1],男性多于女性,平均年龄45岁。ENKTL最早被耳鼻喉科发现报道,它能够同时表达T细胞分化抗原和NK细胞相关抗原,大多数首发于鼻腔,因此2001年的世界卫生组织(WHO)将其分为鼻腔型和鼻外型,但在2008年WHO的造血和淋巴组织肿瘤分类中将其统一命名为结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型^{[2, 3]}。ENKTL鼻外好发部位包括皮肤、胃肠道、会厌、睾丸、肺、眼、软组织、肾上腺、肾、乳腺等^{[4, 5]},有报道^[5]称约9%的鼻外NK/T细胞淋巴瘤可发生于软组织。

软组织淋巴瘤在影像学中表现与肉瘤相比有所不同。周建军等^[6]发现,结外淋巴瘤在T1WI多为低或等信号,T2WI大多为低、等或略高信号,MRI增强后除脑淋巴瘤外,其他部位淋巴瘤均为进行性轻到中度延迟强化。骨肉瘤在X线中多表现为骨皮质、髓腔中溶骨性、成骨性和混合型骨质破坏,骨膜反应明显。黏液样脂肪肉瘤在CT中为界限清楚的低密度影,在T1WI多为低信号,T2WI明显高信号^[7]。腺泡样软组织肉瘤在MRI表现独特,肿瘤内部可见大量血管流空信号,T1WI和T2WI均呈高信号表达,增强后明显强化^[8]。

ENKTL发生率低,临床表现多样,早期极不典型,很容易出现误诊、漏诊或者延误诊治的情况。早期明确诊断主要依靠活检后病理检测,它的组织学特征表现为弥漫性异型淋巴细胞浸润,伴有血管中心浸润性生长和显著的坏死病变^[9]。结合免疫组织化学结果,瘤细胞表达CD56等NK细胞抗原,同时表达CD3等T细胞抗原,而B细胞抗原(如CD20)和髓细胞抗原阴性,可以做出诊断^[9]。本病例在镜下可见横纹肌组织及片状坏死组织中见分布着大的异型淋巴细胞,细胞核形态不规则,血管呈浸润性改变。在免疫表型中LCA、CD3、CD43、Ki67、CD56、粒酶B、穿孔素均呈阳性表达。大量研究证明EB病毒感染与ENKTL密切相关^[10],采用EB病毒检测如原位杂交技术检测EBER阳性,可以进一步作为明确诊断的依据。

ENKTL的治疗方案尚未统一,主要包括局部手术、放疗、化疗,也有报道尝试用自体造血干细胞移植和同种异基因造血干细胞移植来治疗该病。李晔雄等主张对局限性的Ⅰ期鼻腔结外NK/T细胞淋巴瘤单纯放疗治疗,Ⅱ期行化疗后放疗,Ⅲ~Ⅳ期治疗以化疗为主,原发部位放疗为辅^[11]。原发于鼻外的NK/T细胞淋巴瘤比原发于鼻腔的NK/T细胞淋巴瘤侵袭性更高,预后更差,局部放疗对提高生存率有一定效果^[12]。很多部位的原发鼻外的ENKTL对常规化疗药物不敏感,复发和远处转移率高,故5年生存率极低。有文献统计^[13]原发胃肠道的ENKTL经过手术、化疗后中位生存期仅为7.8月,且手术加化疗比单纯化疗的患者生存率高。

本例淋巴瘤原发于前臂软组织,无明显包块形成,症状表现主要为局部红肿热,伴全身间歇性低热,容易误诊为软组织感染。回顾性研究可以发现该患者血白细胞偏低、中性粒细胞正常、淋巴细胞略高,且前臂无外伤及局部皮肤破溃等病史,抗生素治疗无效,并不支持软组织感染诊断。该患者血清乳酸脱氢酶521.2 u/L高于正常范围,而血清C反应蛋白水平升高、年龄>60岁、低蛋白血症、乳酸脱氢酶水平升高是标志ENKTL预后不良的几个独立因素^[14]。

总之,结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤的诊断手段和治疗措施有待进一步提高,深入认识该病、完善诊断和治疗方法,有利于临床医生对患者作出最及时、准确的诊治。