准确的治疗前分期是制定合理的个体化治疗方案及评估预后的重要前提。目前食管癌非手术分期方法多样,标准不统一,没有一个理想的分期模式。有不少学者提出根据CT、食管钡餐造影为基础的分期标准,但应用繁琐,故本研究拟在此基础上,利用三维适形放疗计划系统特有的GTV体积计算功能,选择合适的GTV-T体积分级标准,并根据区域淋巴结转移情况进行临床分期,结合患者预后,分析验证其准确性和符合程度,以期为食管癌治疗前临床分期及预后评估提供依据。

收集2001年7月至2006年12月在河北医科大学第四医院首程接受根治性三维适形放疗(threedimensional conformal radiotherapy,3DCRT)的375例食管癌患者的临床资料,其中男240例、女135例;中位年龄67岁(37~87岁)。病变位于颈段18例、胸上段115例、胸中段182例、胸下段60例。病理类型鳞癌304例、腺癌5例、小细胞癌2例、针吸找到癌细胞35例、病理未证实的29例,根据患者症状及相关检查为临床诊断。GTV-T体积≤30 cm³者115例、30~60 cm³者141例、>60 cm³者119例。

扫描前患者一周内避免行食管钡餐造影检查,患者常规仰卧位,胸部扫描范围自锁骨上至肋膈角水平连续扫描,上腹部扫描范围自膈顶至肝下缘水平连续扫描。扫描参数为120 kV,90 mAs,准直2.5~5.0 mm,螺距25 mm,床速50 mm/s,层厚3.0~6.0 mm,层距3.0~6.0 mm。增强扫描应用高压注射器,经肘静脉注射非离子型造影剂60~100 ml (1.5~2 ml/kg),注射速度3 ml/s,注射后30 s开始扫描。

患者于CT模拟机下定位,热塑体膜固定、激光线三维标记,CT图像以数字化形式传输到三维治疗计划系统再进行三维重建。根据CT扫描图像,结合食管钡餐造影及电子胃镜检查结果多方面综合考虑后勾画GTV,三维治疗计划系统能够根据逐层勾画的GTV轮廓范围自动计算出GTV-T体积,纵隔转移淋巴结的勾画标准为短径≥1.0 cm,食管旁、气管食管沟、心膈角淋巴结为短径≥0.5 cm^{[1, 2, 3, 4]},对该组病例进行GTV-T分级,选择出合适的GTV-T体积分级标准,并结合区域淋巴结转移情况进行临床分期。

全组患者均采用3DCRT治疗,6 MV直线加速器实施,常规分割剂量1.8~2 Gy/f,1次/天,5次/周,放疗处方剂量48~76 Gy (95% PTV体积),中位剂量60 Gy,其中<50 Gy者4例、50~59 Gy者187例、60~69 Gy者167例、≥70 Gy者17例,为95% PTV 50~56 Gy后对原发肿瘤区加量14~26 Gy。

375例患者中76例接受了化疗,化疗1周期者6例、2周期者11例、3周期者8例、4~6周期者51例;同期化疗者22例、放疗后巩固化疗者54例;均采用以顺铂为基础的化疗方案,FP方案51例、TP方案17例、其他方案8例。

SPSS11.5软件进行统计分析。Kaplan Meier法计算生存率并,Log rank法检验,P<0.05为差异有统计学意义。

截至2010年12月31日,随访2~87月(中位值19月),随访率为94.7%。全部患者随访满4年以上,随访满5年者191例。自放疗之日起计算,全组1、3、5年局控率分别为80.5%、53.7%、44.9%,生存率分别为67.2%、29.4%、19.0%,中位生存期19月。

与病理T分期保持一致,将GTV-T体积按≤30 cm³、30~≤60 cm³、60~90 cm³、>90 cm³分为四级,5年生存率各级之间比较,T3与T4级之间差异无统计学意义(P=0.556),其余各T分级之间生存差异具有统计学意义(P<0.001),见图 1。按T1、T2、T3+4进行GTV-T体积三分级,各分级之间差异具有统计学意义(χ²=48.73,P=0.000),见图 2、表 1。

图 1 GTV-T体积四分级法对食管癌患者预后生存的影响 Figure 1 Effect of GTV-T four-classification on prognosis of esophageal carcinoma patients

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图 2 GTV-T体积三分级法对食管癌患者预后生存的影响 Figure 2 Effect of GTV-T three-classification on prognosis of esophageal carcinoma patients

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表 1 375例食管癌三维适形放疗预后相关单因素分析 Table 1 Univariate analysis of prognostic factors for 375 patients with esophageal carcinoma after 3DCRT

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该组食管癌患者临床N0分期217例,5年生存率为24.5%,N1~2期患者158例,5年生存率10.4%,两者5年生存率比较,差异有统计学意义(χ ²=32.71,P=0.000),见图 3。进一步分层分析,N1期患者97例,N2期患者61例,1、3、5年生存率分别为54.4%、12.2%、6.58%和49.1%、18.6%、3.82%,生存差异无统计学意义(P=0.905),见图 4。

图 3 不同N分期对食管癌患者预后生存的影响 Figure 3 Effect of different N stages on prognosis of esophageal carcinoma patients

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图 4 不同N分期对食管癌患者预后生存的影响分层分析图 Figure 4 Hierarchical analysis diagram of different N stages on prognosis of esophageal carcinoma patients

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对应GTV-T体积T1、T2、T3+4三分级,将食管癌临床分期对应分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期,将出现N2期或远处转移的患者,全部归入Ⅳ期,5年生存率分别为32.7%、25.8%、10.6%、6.9%,生存曲线分离度很好,各期生存差异有统计学意义(χ²= 75.68 ,P=0.000),见图 5、表 1。

图 5 临床分期对食管癌患者预后生存的影响 Figure 5 Effect of clinical stages on prognosis of esophageal carcinoma patients

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单因素分析显示疗前进食情况、肿瘤长度、病变横径、GTV体积、N分期、临床分期为预后影响因素。Cox多因素分析显示GTV体积、疗前进食情况、临床分期、应用化疗、急性放射性食管炎为独立预后影响因素,见表 1~2。

表 2 375例食管癌三维适形放疗预后相关多因素分析 Table 2 Multivariate analysis of prognostic factors for 375 patients with esophageal carcinoma after 3-DCRT

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CT扫描能够很好的显示食管轮廓,明确病变形态、体积大小及外侵的范围、程度,还可以清楚显示周围及淋巴、远处转移的情况,是目前食管癌治疗前分期的有效手段,对食管癌预后有较好的参考价值^{[1, 2, 5]},但应用繁琐。食管癌三维适形放疗以CT模拟数字化重建图像为基础,勾画GTV-T靶区以CT图像为基础,同时参考X线钡餐造影及食管镜检查结果,三项检查优势互补,使GTV-T靶区更接近肿瘤的实际情况。本研究利用三维适形放疗计划系统特有的体积计算功能,结合患者预后生存,探寻食管癌GTV分布规律,以期制定出更简单、合理的GTV-T分级方法,为非手术治疗前的临床分期及预后评估提供可靠依据。

许茜等^[6]根据607例食管癌患者术后病理提出了GTV-T体积四分级法:≤5 cm³、5~≤13 cm³、13~39 cm³、>39 cm³,本组病例体积≤13 cm³患者仅有13例,病变体积偏大,可能607例手术患者病变期别偏早,本组单纯放疗患者病期偏晚,故许茜提出的根据术后病理GTV-T四分法并不适合本组病例。依据本组食管癌GTV-T体积数值分布情况,为与病理T分期保持一致,将GTV-T体积按≤ 30 cm³、30~≤60 cm³、60~90 cm³、>90 cm³分为四级,T3与T4级两者之间差异无统计学意义,本组病例GTV-T>60 cm³体积数值分布稀疏,按T1、T2、T3+4进行GTV-T体积三分级,各组之间生存差异有统计学意义。故本研究认为GTV-T三分法更适合单纯放疗患者,能够较好的反映放疗患者的预后生存,所以应用GTV-T分级来评价食管癌治疗前的肿瘤分期情况非常适用于放疗医师,简便易行。

食管癌淋巴结转移的区域及转移数目是影响预后的重要因素,国内外学者^{[7, 8]}报道术后无淋巴结转移者5年生存率可达44.9%~88.0%,而有淋巴结转移者5年生存率仅12.8%~48.2%。王玉祥等^[8]报道122例淋巴结阴性食管癌(N0)放疗后1、3、4年生存率和中位生存期分别为74.6%、40.2%、32.3%和26月,而86例淋巴结阳性者1、3、4年生存率和中位生存期分别为50.0%、17.4%、9.6%和12月,两组比较差异有统计学意义(P=0.007)。与此结果一致,本组食管癌患者放疗后N0期较N1~2期预后要好,且差异有统计学意义。进一步的分层分析后发现N1及N2期患者的生存率比较差异无统计学意义(P>0.05),也可能提示对于非手术治疗的中晚期食管癌而言,临床N分期只分为N0与N1即可。

众所周知,恶性肿瘤分期系传统预后因素,不仅决定着治疗方案的选择还能够准确地评估预后生存^{[9, 10]}。本研究结果显示与食管癌临床分期标准密切相关的参数如肿瘤长度、病变横径、肿瘤体积、淋巴结转移状态对三维适形放疗后的预后均产生明显影响。

综上所述,目前以CT扫描及食管钡餐造影为基础的食管癌临床分期标准,能够较好的反映食管癌的预后生存,但应用繁琐。本研究提出的基于GTV-T体积的临床分期标准应用更方便、简单,且GTV-T体积作为独立性预后因素影响食管癌放疗后的长期生存,更体现了该参数在临床分期中的地位和作用,同时也说明该临床分期可以准确地判断食管癌3DCRT的疗效和预后。