癌细胞的代谢特征之一是脂肪生成增加。脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FASN）可以催化细胞内脂肪酸的重新合成，此通路的激活被认为是癌变和肿瘤细胞生存的必要条件^[1]。FASN高表达和超激活在多种肿瘤及癌前病变中都被检测到，认为是肿瘤治疗的新靶点。 1 脂肪酸合酶FASN概述

FASN是由两条相同多肽组成的，含7种酶活性和1个4’-磷酸泛酰巯基乙胺辅基的多功能酶，多肽相对分子质量为260 000 Da，以乙酰CoA为引物，丙二酰单酰CoA为二碳的载体，依赖NADPH合成长链脂肪酸。终产物软脂酸可以存储能量、合成磷脂，参与细胞膜构造、细胞内信号改造、蛋白质酰化等。正常情况下，FASN在肝、脂肪组织中参与内源性脂类物质合成，受营养或激素信号调控。人体其他组织倾向于利用外源性循环脂肪酸合成结构脂类，FASN含量很低^{[1, 2, 3]}。资料表明，癌细胞过度增殖导致局部低氧会激活缺氧诱导因子1（HIF1）和AKT，上调固醇调控元件结合蛋白-1（SREBP-1），使FASN基因转录增强^[4]。FASN表达升高，使细胞适应缺氧状态和酸性环境，增强癌细胞侵袭、转移、增殖、抗凋亡、耐药^{[2, 5, 6, 7]}。Vazquez-Martin等^[7]发现单独加强FASN的表达会诱导细胞转变成具有肿瘤特征的细胞亚型，是通过HER1，2的活动实现的。FASN促进正常上皮细胞恶变，是一个致瘤因素，与预后不良相关。 2 HER2与FASN在信号通路上的联系

人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）是酪氨酸激酶受体，相对分子质量约为185 000 Da，属于生长因子受体家族。家族成员还包括EGFR（HER1）、HER3、HER4，都是酪氨酸激酶受体。家族成员通过与配体结合，与HER2形成二聚体而发挥作用。HER2在多种肿瘤细胞中都有表达，参与肿瘤生长与分化^[2]。HER2高表达与肿瘤恶性转化、侵袭、转移、易产生耐药相关，预示着肿瘤患者预后不良^{[7, 8]}。

文献报道，乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈及口腔鳞癌等FASN酶活力增高、蛋白过表达和HER2基因扩增或蛋白过表达正相关，但与肿瘤等级、分化程度不一定相关^{[9, 10, 11, 12, 13, 14]}。Kumar-Sinha等^[8]利用DNA基因芯片分析人乳房上皮细胞HER2过表达细胞株和乳腺癌细胞株，发现HER2过表达通过PI3K/Akt途径刺激FASN基因启动子，最终介导乳腺上皮细胞中内源性脂酸合成增加。在不同HER2表达水平的乳腺癌细胞中，HER2高表达者有更高的FASN启动子活性和表达^[15]。正常裸鼠成纤维细胞转染HER2过表达基因后也伴随FASN高表达。这些效应可以被HER2抑制剂赫赛汀（herceptin、CI-1033）同时抑制。HER2高表达结肠癌细胞株进行HER2基因沉默、HER2抑制剂拉帕替尼（lapatinib）作用于骨肉瘤细胞均发现HER2、p-HER2、PI3K、p-AKT、AKT和FASN的mRNA、蛋白表达明显下调^{[16, 17]}，伴随恶性肿瘤细胞增殖和迁移减少、凋亡增加。Grunt等^[9]也发现PI3K抑制剂可下调卵巢癌细胞中FASN的mRNA和蛋白水平。以上说明HER2可以通过PI3K/Akt途径上调多种肿瘤细胞FASN的转录和表达，影响癌细胞增殖存活。由于细胞中存在PI3K-MAPK交联，不能排除MAPK通过与PI3K交叉激活，间接影响FASN^[9]。

研究表明，HER2过表达通过激活PI3K/AKT通路，作用于固醇调控元件结合蛋白-1c（SREBP-1c），在FASN基因启动子处形成SREBP连接点复合体，实现FASN表达上调。当删除SREBP在FASN启动子的主要结合位点后，此作用会取消^[18]。其他生长因子受体家族成员HER3,4也可以通过HER2影响FASN的表达，从而影响癌细胞脂类代谢^[5]。当细胞内大量堆积棕榈酸酯，HER2过表达癌细胞会通过上调PPARγ蛋白（细胞核激素受体超家族成员，脂质代谢细胞中对脂肪生成和储存起一个良好的正调节作用），使多余棕榈酸酯转化为甘油三酯储存，避免大量棕榈酸酯产生脂毒性和对FASN的反馈抑制^[18]。

HER2还可以通过PI3K/AKT/mTOR通路激活FASN mRNA启动子和调控通路中信号蛋白磷酸化影响FASN表达^{[9, 19]}。Yan等^[15]用荧光素酶检测法检测哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR抑制剂雷帕霉素作用于HER2、FASN表达水平不同的三种乳腺癌细胞，发现FASN启动子转录活性均明显降低，呈剂量依赖性，尤其是HER2高表达者，mTOR、pmTOR及其下游成员均明显下调，FASN的表达也明显下调。用PI3K抑制剂LY294002作用上述三种乳腺癌细胞，发现pAKT、pmTOR、FASN的表达均明显降低，而AKT和mTOR的表达无变化^[19]。

文献报道^{[18, 20]}前列腺癌中，泛素化的FASN蛋白脱泛素，泛素特异蛋白酶2a（USP2a）起了关键作用。USP2a可以使FASN蛋白稳定化，延长FASN的半衰期，并有致瘤作用和抗药物诱导的凋亡，也伴随一些HER信号网的分子上调。这可能是通过非转录而调节FASN的另一种机制。 3 肿瘤细胞中FASN对HER2及其下游信号蛋白的影响

C75是一个竞争性不可逆的FASN抑制剂。Vazquez-Martin等^[7]对乳腺上皮细胞株HBL100和自发永生化人乳腺上皮细胞株MCF10A转染FASN cDNA质粒，发现均会有特异性增加磷酸化HER1,2。当这些细胞暴露在C75时，观察不到明显的磷酸化HER1,2蛋白上调。结果提示FASN过表达时HER2自动活化，伴随磷酸化HER1蛋白表达上调，增强信号转导，或FASN刺激HER1,2，导致下游转导级联反应激活，持续保持FASN高表达。卵巢癌细胞也发现HER2信号网中AKT的活化与FASN表达存在正反馈^[21]。这些作用会驱使正常细胞转变为恶性表型。Wang等^[22]对人骨肉瘤细胞FASN基因表达进行干扰，Li等^[6]用PI3K抑制剂ZSTK474作用结肠癌过表达HER2细胞株Caco-2，发现HER2、磷酸化的HER2、HER2的mRNA、PI3K、AKT、磷酸化的AKT、FASN较对照组明显减少，伴随癌细胞迁移和侵袭受抑制。以上说明肿瘤细胞中抑制PI3K/AKT/FASN通路上的节点会下调HER2、FASN，这可以有效地改变恶性表型，是肿瘤治疗的一个有希望的靶点。

药物抑制FASN活性或沉默FASN基因会通过上调HER2特异转录抑制因子PEA3，从而下调HER2 mRNA和蛋白的表达^[2]。PEA3属于Ets家族的转录因子，可以封锁HER2基因启动子DNA正调节接口和靶向抑制HER2的致瘤作用。HER2基因扩增的肿瘤细胞中，PEA3突变后，FASN失去影响HER2表达的作用。FASN催化作用抑制后，底物丙二酰单酰CoA增多。后者作为一种细胞能量指示剂可促进PEA3核积累^{[3, 18]} 。

Tomek等^[23]发现用C75或沉默FASN基因衰减HER2/PI3K信号通路是通过泛素介导的PI3K信号蛋白水解途径。他们用C75和蛋白翻译抑制剂环己酰亚胺共同培养卵巢癌细胞，观察到C75显著加快和加重环已酰亚胺下调PI3K MAPK信号蛋白。他们还发现C75会诱导细胞中大量泛素化蛋白堆积。蛋白降解一般是被泛素附属基团诱导，这提示C75可以通过提高蛋白泛素化水平和随后的自噬效应而降低PI3K和MAPK信号蛋白稳态浓度。沉默FASN基因同样刺激蛋白泛素化，导致PI3K下游效应器AKT、mTOR、S6、4EBP1蛋白表达减少。相对的PI3K抑制剂不能使蛋白泛素化，因此不能减少信号蛋白的表达。

文献报道^{[9, 18, 21]}有至少两种可能机制关于FASN调节HER2的表达：（1）封锁FASN通过影响磷脂合成，引起脂质筏（大小约50~150 nm，富含鞘脂、胆固醇、特殊蛋白质的抗去垢剂质膜微区，是细胞膜上的信号转导平台）不稳定，影响HER2酪氨酸激酶活性和导致ErbB家族不正确定位或降解，阻碍下游信号因子如AKT、ERK的募集和激活，使AKT、ERK1/2下调。（2）封锁了FASN会使NADPH累积，激活NADPH氧化酶，导致活性氧的形成，阻断HER2蛋白表达，也消耗FASN的终产物。 4 FASN表达影响HER2过表达的肿瘤细胞生长

Jin等^[5]发现HER3,4配体神经调节因子诱导乳腺癌细胞株HER2磷酸化，细胞侵犯性加强，伴随MMP-9的分泌和激活。MMP-9是一个降解细胞外基质促进肿瘤细胞侵袭的关键酶。乳腺癌细胞中MMP-9的活化可被FASN基因沉默或C75抑制，从而抑制HER2表达乳腺癌细胞的侵袭。

C75可以明显抑制细胞活力，优先诱导过表达HER2的乳腺上皮细胞凋亡^[8]，诱导卵巢癌细胞生长停滞^[9]。FASN封锁引起敏感细胞亚型抗增殖和促凋亡作用主要是由HER2蛋白水平而不是FASN表达或活动决定的。FASN封锁引起的凋亡反应可以被抗氧化剂阻止^[18]。有文献报道自噬抑制剂氯喹和沉默自噬关键蛋白基因可以改变C75介导的生长抑制^[23]。因此推测C75的细胞毒性作用有一部分是通过介导细胞自噬完成的。

Vazquez-Martin等^[7]发现转染了FASN过表达质粒的乳腺上皮细胞伴随HER2表达增强，细胞对吉非替尼（gefitinib）和拉帕替尼（lapatinib）毒性效应的敏感度也明显增加。联用HER2抑制剂和FASN抑制剂对诱导HER2过表达癌细胞凋亡、减少耐药、抑制生长有明显协同增强作用^{[5, 9]}。FASN抑制剂和mTOR抑制剂在诱导细胞毒作用、细胞凋亡、减少异种移植肿瘤体积方面也有协同增强作用，在HER2高表达细胞株中更显著^[15]。 5 小结及展望

综上所述，HER2可以通过PI3K/AKT通路调节SREBP-1c、mTOR的激活，PPARγ通路减低脂毒性，影响FASN转录和表达。FASN通过上调PI3K/AKT通路、介导信号蛋白水解、调节PEA3、细胞膜脂质筏稳定，影响HER2激活、转录、表达，这些作用途径之间在很多情况下并不是孤立的，在不同作用时相、不同细胞系及不同刺激时所引起的变化存在差异，与肿瘤发生发展和预后密切相关。目前已有FASN和HER2方面抗肿瘤治疗药物的研究。研究FASN和HER2之间分子机制为靶向给药提供了靶点，使针对靶点进行疗效强、不良反应少的特异干预成为可能。