肺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，发病率及死亡率均位于恶性肿瘤前列，对人类健康造成严重威胁。由于早期诊疗的缺失，多数患者在初诊时即处于疾病进展期。随着生物-心理-社会医学模式的深入人心，生活质量的改善已成为目前肿瘤诊治的一个重要目标。肿瘤相关性症状的困扰使该人群生活质量明显下降。

由于发生率高、持续时间长，对患者日常生活影响明显，且不能通过睡眠及休息改善等特征，癌症相关性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）日益受到医护人员及患者的重视。新近研究发现促炎细胞因子（IL-6、IL-1等）在CRF的发生发展中扮演重要角色，同时下丘脑-垂体-肾上腺素轴（hypothalamic pituitary adrenal axis,HPA axis）功能紊乱亦发挥作用。本研究拟通过应用慢性病治疗相关性疲乏功能评估量表（functional assessment of chronic illness therapy-fatigue,FACIT-F）评估晚期肺癌患者CRF发生情况，同时测定血清中C反应蛋白（c-reactive protein，CRP）、皮质醇（cortisol，CORT）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）的水平，探究该指标与CRF的相关性，并进行危险因素分析，为进一步研究CRF发生发展机制提供思路和依据。 1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2013年7月至2014年2月于河北医科大学第四医院肿瘤内科住院的晚期肺癌患者资料，见表 1。纳入标准：（1）有明确病理或细胞学龄前诊断的肺癌患者，依据美国联合癌症分类委员会（AJCC）、国际抗癌联盟（UICC）2010年制定的第七版肺癌TNM分期及2014年第2版肺癌NCCN（美国国立综合癌症网络）指南^[1]，处于Ⅲ期的局部晚期及Ⅳ期的晚期肺癌患者；（2）年龄18岁以上；（3）无精神认知障碍，无严重心脏疾病及肝肾功能障碍；（4）预计生存期在3月以上；（5）自愿合作。

表 1 影响肺癌患者生活质量的人口统计学特点和临床特征 (x±s) Table 1 Influence of demographic and clinical characteristics on quality of life in patients with lung cancer (x±s)

表选项

应用FACIT-F（中文第4版）疲乏自评量表对患者进行疲乏及相关症状评估，该量表由一般情况和疲乏情况两部分组成。一般情况包括身体状况、社会/家庭状况、情感状况、功能状况4个维度，27个条目，疲乏情况指附加关注维度13个条目，共40个条目。每个条目下设5个等级，包括一点也不、有一点、有些、相当多、很多，分别用0~4分表示。作答内容涉及自填表日期起前7天的主观感受，各子量表总分越高，生活质量越高。其中附加关注子量表得分34分为判定疲乏与否的临界值，量表得分越低，疲乏程度越高^[2]。 1.3 血清指标测定

采用免疫比浊法测定血清CRP水平，免疫微粒电发光法测定CORT水平，采用双抗体夹心酶联免疫吸附ELISA法测定IL-6水平。 1.4 步骤

（1）首先向符合条件的患者详细说明本研究的目的、意义、流程等情况，取得调查知情同意书和生物样本获取同意书。以问卷调查形式进行调查研究。对调查者及入组患者进行量表填写规则、注意事项的统一培训。熟悉病例，进行问卷调查，防止出现不必要的漏答或多答，确认资料的完整、真实和准确。如有漏答者，答题条目不应少于32个（总条目数的80%），其中附加关注条目不得少于7个（该维度条目数的50%），否则视为不合格^[3]。

（2）在进行疲乏量表评估的7日内收集患者清晨6:30~7:30之间空腹静脉血4 ml，标记姓名、编号、日期，置于EDTA抗凝管中，以2000 r/min离心10 min，分离血清，并置于低温冰箱（-80℃）内待检测。避免使用溶血、高血脂标本。

（3）测定CRP、CORT、IL-6水平，并记录。 1.5 统计学方法

利用SPSS19.0软件，采用频数描述肺癌患者的人口学特征。选取性别、年龄等13个变量，根据数据的正态性和方差齐性，对二分类变量采取t检验或秩和检验，对多分类变量采取单因素方差分析或秩和检验。采用Spearman相关分析方法分析FACIT-F量表得分与血清CRP、CORT、IL-6及其他指标水平的相关程度。采用Logistic回归分析对性别、疼痛、睡眠障碍等进行危险因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果

收到的51份问卷中，有3份存在漏填，但条目数均小于3个（编号为13、21、25，分别漏填1项、2项、1项），故不影响研究，问卷全部纳入研究。 2.1 CRF发生率及临床参数对量表得分的影响

27例患者附加关注子量表得分≤34分，CRF发生率为52.9%。性别、年龄、经济情况、文化程度、病理类型、贫血等级、TNM分期、TKI治疗和化疗对生活质量无影响（P>0.05）。吸烟史对社会/家庭子量表得分有显著影响，有吸烟史患者其社会家庭状况得分低于无吸烟史患者（P＜0.01）。PS评分对身体状况得分影响显著，PS评分为1分患者得分高于PS评分为2的患者（P＜0.05）。存在疼痛的患者身体状况及附加关注得分低于无疼痛患者（P＜0.01）。睡眠障碍有无显著影响身体状况、附加关注及总分值得分，存在睡眠障碍者三项得分均明显低于无睡眠障碍患者（P<0.01），见表 1。 2.2 血清学指标水平与量表得分相关性分析

血清CRP水平与身体状况、功能状况、附加关注、总得分呈负相关（P值分别为0.004、0.027、0.007、0.013）。IL-6水平与身体状况、附加关注及总分值呈负相关（P值分别为0.044、0.029、0.023）。CORT水平与量表得分无相关关系。血清胆碱酯酶、白蛋白水平与附加关注得分呈负相关（P=0.014,P=0.000），血红蛋白、白细胞、血小板水平与附加关注得分无明显相关性。见表 2~4。

表 2 肺癌患者血清CRP、CORT、IL-6浓度与得分情况的相关性 (P value) Table 2 Relationship between concentration of CRP, CORT, IL-6 and score of the scale in patients with lung cancer (P value)

表选项

表 3 肺癌患者血清CRP、CORT、IL-6浓度与得分情况的相关性（r） Table 3 Relationship between concentration of CRP, CORT, IL-6 and score of the scale in patients with lung cancer (r)

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表 4 肺癌患者血清标记物与附加关注得分情况的相关性 Table 4 Relationship between serum markers and score of additional concerns scale in patients with lung cancer

表选项

对性别、年龄、BMI、TNM分期、病理类型、经济情况、文化程度、睡眠障碍、疼痛、吸烟史、贫血等级、TKI治疗和化疗因素进行回归分析，睡眠障碍和疼痛是CRF的独立危险因素，OR值分别为6.167、7.405（P=0.010、P=0.005），见表 5、6。

表 5 Logistic回归分析肺癌患者疲乏发生的影响因素 Table 5 Influencing factors of CRF incidence in patients with lung cancer analyzed by Logistic regression analysis

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表 6 单因素分析肺癌患者疲乏发生的影响因素 Table 6 Influencing factors of CRF incidence in patients with lung cancer analyzed by univariate analysis

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据统计，就全世界范围来看目前发病率最高的癌症是肺癌^[4]。而这部分人群在长期带瘤生存及抗肿瘤治疗期间，除了承担心理压力外，还经受疲乏、睡眠障碍、疼痛、焦虑、抑郁等肿瘤相关症候群的困扰。数据显示^[5]，约25%~99%的肿瘤患者存在疲乏，新近确诊的肿瘤患者中30%~75%被睡眠障碍问题困扰，特别是癌症相关性疲乏（CRF），引起肿瘤科医师的高度重视。与其他肿瘤相比，肺癌患者CRF发生率更高，持续时间更长，所产生的功能性损伤也更多^[6]。基于上述情况，本研究对51例晚期肺癌患者进行了CRF发生情况的评估，显示发生率为52.9%，与国内外文献数据接近。

目前尚无统一的CRF定义及诊断标准，被专家学者广为认可的一种定义为NCCN指南中描述：“一种由肿瘤或抗肿瘤治疗引起的令人不安的、持续的身体、情感和（或）认知方面的主观的疲乏感觉及精力衰竭感，并干扰日常生活及功能”^[7]。由此可见，CRF是一种临床表现多样，涉及生理、心理、社会多维度的主观体验，并对患者日常生活及机体功能产生不利影响。目前CRF的评估工具有多种，主要为计分形式的自我评估量表。其中该研究中应用的是由Cella教授编著的FACIT-F疲乏量表中文版第4版^[8]。由于FACIT-F量表可应用于包括多种肿瘤、HIV、慢性阻塞性肺病等多种慢性疾病及多种治疗情况下的疲乏评估，尚无明确统一的临界值以界定疲乏存在与否。相关研究提示34分作为判定疲乏与否的临界值更加合理^[3]。

尽管CRF发生率很高，但其发病机制尚不明确。目前研究中发现的可能病理生理因素包括：促炎细胞因子功能失调、中枢神经系统中下丘脑调节通路及5-羟色胺能系统功能障碍、褪黑素分泌昼夜节律紊乱、相关调节蛋白基因多态性、下丘脑-垂体-肾上腺素轴功能紊乱。大多数疲乏病因机制模型都由一系列复杂的多因素生理过程构成，而非单一理论能够阐明^{[9, 10, 11]}。有研究指出，肿瘤本身、包括化放疗在内的抗肿瘤治疗以及心理压力均能诱导炎性标志物，诸如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、CRP的产生，构成了肿瘤存在的微环境，并通过引起贫血、发热、感染、抑郁、下丘脑-垂体-肾上腺素轴及5-羟色胺能系统功能紊乱从而产生CRF，炎症假说得到越来越多学者的认可^[12]。已有多个研究证实患者疲乏程度与循环中IL-6水平相关，但多集中于乳腺癌及前列腺癌，因此本研究选取IL-6作为肺癌患者的测定指标。此外，由于正常人群血清中IL-6水平通常较低，不易测得，而在炎症急性时相，IL-6可诱导CRP的产生，被认为是IL-6活性的理想替代指标，故纳入该研究。测定结果显示IL-6、CRP水平与疲乏程度相关，这与针对其他恶性肿瘤的研究结果一致，说明炎症在CRF机制中扮演重要角色，但是内在作用过程及途径尚不十分清楚。

健康人群皮质醇的分泌及释放存在昼夜节律，一般皮质醇水平最高点在早晨（约6~8点），最低点在凌晨（约0~2点）。通常在上午8~12点间皮质醇水平会骤然下跌，之后全天都持续一个缓慢的下降趋势 ^[13]。Bower等^[14]研究发现，在受到炎症诱导介质刺激后，存在疲乏的乳腺癌患者唾液皮质醇分泌水平降低，循环中IL-6水平升高明显，且两者具有相关性（P<0.05）。提示炎症作用可影响皮质醇及细胞因子的水平。本研究中对51例患者清晨6:30~7:30血清皮质醇进行测定，结果提示CORT水平与CRF发生并无明显相关性。这可能与研究人群、检测方法、标本来源等因素相关，未来仍需要大样本的研究加以验证。

CRF是一种多维度的自身体验，已有相关研究证实^[15]：心理及行为方面的因素包括抑郁、睡眠障碍均能影响CRF的发生，进一步研究发现这些症状同样与促炎细胞因子及炎症活动相关。Nishiura等^[16]发现肺癌患者睡眠障碍发生率高达56%，且与疼痛、疲乏等症状严重程度相关。此外还有研究发现^[17]，肿瘤患者心理压力大同样影响疲乏的发生，并且与炎症标志物水平变化相关。这提示，是否存在一个共同的作用途径或机制，例如炎症活动，能够驱动一系列肿瘤相关症状的发生，同时相互影响。Bower等^[18]学者已就这一假设进行研究，对乳腺癌患者疲乏、睡眠障碍、抑郁等症状及血清IL-1β、CRP、sTNF-RⅡ等炎症标志物分析，结果提示疲乏与sTNF-RⅡ水平相关，并未观察到睡眠障碍及抑郁与标志物的相关性。由于该研究是横断面研究，故存在一定局限性。本研究虽然得出睡眠障碍及疼痛是CRF的独立危险因素，但并未对三者与血清标志物的关系进行系统分析，仍有进一步探索的空间。

本研究显示年龄、性别、贫血等级、TKI治疗和化疗、TNM分期、BMI、经济情况对量表总得分及疲乏子量表得分无相关性。这可能与样本量较小、样本分布不均有一定关系。生活质量与吸烟史、PS评分相关，既往吸烟史其社会/家庭评分较低，这可能由于家庭成员了解吸烟及肺恶性肿瘤的关系，反对患者吸烟相关。PS评分主要影响身体状况子量表评分，这与PS评分系统制定标准是一致的，该系统主要对患者体力及功能状态进行评估，评分越高体力状况越差。

此外，针对CRF干预治疗的研究不断在进行。治疗措施包括药物及非药物治疗。Yennurajalingam等^[19]学者对地塞米松减轻进展期肿瘤患者CRF及其相关症状（疼痛、睡眠障碍、抑郁），提高生活质量进行了随机双盲前瞻性研究，结果提示短期地塞米松治疗（4 mg,bid,d1~14）显著提高患者疲乏量表及生活质量量表得分。另外，近年来非药物治疗研究火热，已有相关研究证实瑜伽、气功、有氧运动、针灸等干预措施能够减轻CRF严重程度^{[20, 21, 22]}。将来可参考相关文献，增加干预措施，同时配合量表评估，监测CRF程度变化，为有效管理提供依据。