卵巢癌是致死率最高的妇科肿瘤之一，虽 然肿瘤细胞减灭术+铂类为主的联合化疗能使 70%~80%患者达到临床缓解，但大多数患者会 在3年内复发^[1]。部分复发患者已失去外科手术 机会，或者经过多次化疗产生耐药，临床处理 非常棘手。靶向治疗的出现给复发性卵巢癌患 者的治疗带来了新的希望，其中以贝伐珠单抗 （Bevacizumab,BEV）为代表的血管生成抑制剂成 为近年来的研究热点。本文主要对贝伐珠单抗在 复发性卵巢癌中的临床应用作一综述。 1 贝伐珠单抗的抗肿瘤作用机制

新生血管生成是肿瘤生长和转移的必要条 件。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF），又称血管通透性因子 （vascular permeability factor,VPF），通过促进肿 瘤血管生成、增加肿瘤血管通透性及降低宿主的 抗肿瘤免疫等机制参与肿瘤的发生发展。研究表 明，VEGF及其受体在卵巢癌组织中过表达，并且 与卵巢癌的生长、转移、预后等密切相关^[2]。因 此，阻断VEGF信号通路可能是治疗卵巢癌的有效 靶点。

贝伐珠单抗是一种重组人源化抗VEGF的单克 隆抗体，通过阻断VEGF与其特异性受体结合发挥 抗血管生成作用，从而抑制肿瘤生长；贝伐珠单 抗还可以重塑肿瘤血管，使畸形的肿瘤血管结构 “正常化”，有利于药物被肿瘤细胞摄取并减少肿 瘤细胞的转移机会^[3]。贝伐珠单抗已被批准用于转 移性结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等的治疗，并且在卵巢癌的治疗中取得了令人瞩目的进 展。 2 贝伐珠单抗在复发性卵巢癌中的临床应用 2.1 贝伐珠单抗治疗铂敏感度复发性卵巢癌

铂敏感度复发性卵巢癌的主要治疗方法仍是 以铂类为基础的联合化疗。del Carmen等^[4]评价了 贝伐珠单抗联合脂质体阿霉素/卡铂（PC）方案的 疗效及安全性，该项研究的客观缓解率（objective response rate,ORR）为72.2%，中位无进展生存时 间（progression free survival,PFS）为13.9月，中位 缓解时间（time to response,TTR）为11.9月。主要 不良反应包括高血压、蛋白尿及皮肤黏膜毒性等， 仅有1例患者发生小肠穿孔。Aghajanian等^[5]的研究 （OCEANS）将484例患者随机分组接受吉西他滨 /卡铂±贝伐珠单抗治疗，结果显示：联合贝伐珠单 抗治疗组提高了患者的ORR（78.5% vs. 57.4%）， 并且显著延长PFS（12.4 vs. 8.4月）。在不良反 应方面，贝伐珠单抗增加了高血压（17.4% vs. 0.4%）及蛋白尿（8.5% vs. 0.9%）的发生率，但 胃肠道穿孔（gastric-intestinal perforation,GIP）等 严重并发症与对照组差异无统计学意义。上述研 究结果表明，在标准化疗方案的基础上联合使用 贝伐珠单抗，不但能够提高患者的临床缓解率， 延长生存时间，而且未明显增加不良反应的发生 率。 2.2 贝伐珠单抗治疗铂耐药性复发性卵巢癌 2.2.1 贝伐珠单抗单药治疗

Cannistra等^[6]单独使用贝伐珠单抗治疗44例 铂耐药性复发性卵巢癌患者，结果7例（15.9%） 患者获得部分缓解（partial response,PR），27例 （61%）疾病稳定（stable disease,SD），中位PFS 为4.4月，中位总生存时间（overall survival,OS） 为10.7月。Monk等^[7]应用贝伐珠单抗补救治疗经 过多周期高强度化疗失败的32例患者，ORR达 16%，SD达62.5%，中位PFS及中位OS分别为 5.5 和6.9月。综合以上研究结果，贝伐珠单抗单药 （15 mg/kg，静脉滴注，每3周一次）治疗铂耐药 性复发性卵巢癌的ORR为16%~21%，中位PFS为 4.4~5.5月，与其他化疗药物相似。在不良反应方 面，3~4级高血压、蛋白尿的发生率约为10%，出 血、血栓栓塞事件及伤口愈合并发症等的发生率 不到5%，因此，与传统化疗药物相比，贝伐珠单 抗不良反应更少，耐受性更好。 2.2.2 贝伐珠单抗联合化疗

目前，治疗铂耐药性复发性卵巢癌的化疗药 物主要包括脂质体阿霉素、紫杉类和吉西他滨 等，但有效率仅有10%~20%。贝伐珠单抗不仅可 以通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用，还可 以重塑肿瘤血管结构，促进化疗药物的吸收。因 此，联合化疗可进一步提高治疗效果，改善患者 预后。

（1）联合紫杉类抗肿瘤药 紫杉醇是治疗卵 巢癌的一线化疗药物，然而耐药性的产生是导致 治疗失败的主要原因。紫杉醇周方案化疗具有抗 血管生成作用，对铂类及紫杉醇均耐药的卵巢癌 患者仍然有效。O'Malley等^[8]回顾性分析70例经过 高强度化疗后接受紫杉醇周方案±贝伐珠单抗治 疗的复发性卵巢癌患者资料，其中29例接受单药 紫杉醇（60~70 mg/m2，静脉滴注，每周一次）化 疗，41例接受相同剂量的紫杉醇联合贝伐珠单抗 （10~15 mg/kg，静脉滴注，每2周一次）治疗。 结果显示：贝伐珠单抗/紫杉醇组的ORR为63% （CR 34%，PR 29%），中位PFS及OS分别为13.2 及20.6月；紫杉醇组的ORR为48%（CR 17%，PR 31%），中位PFS及OS分别为6.2及9.1月。因此， 与紫杉醇单药治疗组相比，贝伐珠单抗/紫杉醇 组不仅明显提高了ORR，还显著延长PFS及OS。 Tillmanns等^[9]采用贝伐珠单抗联合白蛋白结合型 紫杉醇（100 mg/m2，静脉滴注，每周一次）治疗 复发性卵巢癌患者，也取得了比较满意的结果。 以上研究结果说明，贝伐珠单抗联合紫杉醇周方 案化疗能够明显提高铂耐药及难治性复发性卵巢 癌患者的临床疗效，这可能是由于贝伐珠单抗增 强了紫杉醇的抗血管生成作用，并通过使肿瘤血 管结构正常化，促进紫杉醇在肿瘤内的运输及吸 收，进而增加其抗肿瘤活性。

多西他赛与紫杉醇之间无完全交叉耐药性， 对于紫杉醇耐药的患者仍然有效。Wenham等^[10] 采用贝伐珠单抗联合多西他赛治疗41例复发性卵 巢癌患者（6月内复发占46%，6~12月内复发占 54%）取得了令人鼓舞的结果：ORR为57.9%，中 位PFS为5.2，中位OS为12.4月。虽然Wenham等^[11] 研究未设立单药治疗对照组，但Miles等^[11]对乳腺 癌的研究结果显示，联合治疗较多西他赛单药治 疗能够明显改善患者的ORR及PFS，并且未增加 不良反应。亦有体外实验表明，贝伐珠单抗能够 增强多西他赛抑制肿瘤细胞增殖的活性，两者联 合能显著降低细胞质膜上的VEGF及VEGF-R2的水 平，从而阻断肿瘤组织的血管网^[12] 。因此，临床前及临床试验均表明，贝伐珠单抗联合多西他赛 是一种有效的治疗方法。但此种联合方案在复发 性卵巢癌中的应用尚少，应该进行更多的随机对 照临床试验，探索其临床价值。

（2）联合脂质体阿霉素 脂质体阿霉素 （pegylated liposomal doxorubicin，PLD）是治 疗铂耐药性或难治性复发性卵巢癌的有效药物 之一，临床缓解率可达14%~23%。Verschraegen 等^[13]采用贝伐珠单抗（15 mg/kg）联合PLD（30 mg /m2） 3 周方案治疗4 4 例铂类及紫杉醇耐药 的复发性卵巢癌患者，结果中位PFS为6.6月， 中位OS为33.2月，ORR为30.2%，临床受益率 （CRB=CR+PR+SD）高达86.1%。该研究常见的 不良反应包括皮肤黏膜毒性（手足综合征30%， 黏膜炎64%，脱皮及皮肤瘙痒50%）、高血压 （46%）、头痛（41%）、无症状性心功能异常 （16%）等。与相同剂量及频率单药治疗相比，联 合使用贝伐珠单抗及PLD明显增加了皮肤黏膜及 心脏等毒性，可能是由于两种药物在不良反应方 面具有协同作用，因此，临床上应慎重选择该治 疗方案。Kudoh^[14]等采用贝伐珠单抗（2 mg/kg， 静脉滴注，每周一次）联合PLD（10 mg/m2，静脉 滴注，连续使用3周，休息一周）治疗30例复发性 卵巢癌患者（29例为铂耐药型），ORR为33%， CRB为73%，中位PFS为6月，并有47%的患者达到 了6月的PFS。除2例患者发生3级不良反应（手足 综合征1例，胃肠道穿孔1例）外，其他患者均未 发生3级以上不良反应。上述研究结果说明，虽然 采用贝伐珠单抗联合脂质体阿霉素3周方案治疗复 发性卵巢癌患者取得了可喜的治疗效果，但其不 良反应不易耐受，通过改变药物的使用方案或者 剂量，可以在取得良好的治疗效果的基础上，降 低不良反应的发生率。

（3）联合环磷酰胺节拍化疗 节拍化疗即 采用小剂量化疗药物（通常为最大耐受剂量的 1/10~l/3）长时间连续或高频率（每周1~3次）给 药。Barber等^[15]联合贝伐珠单抗（10 mg/kg，静脉 滴注，每2周一次）及环磷酰胺节拍化疗（50 mg/d， 口服）治疗66例铂耐药性复发性卵巢癌患者，并 取得了良好的疗效：ORR达42.4%（CR 10.6%， PR 31.8%），中位PFS为5月，中位OS为20月，这 可能是因为与常规化疗方案比较，节拍化疗具有 抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞播散等优势，并且 与血管生成抑制剂具有协同作用^[16]。因为在贝伐 珠单抗的基础上联合使用环磷酰胺能够明显提高 临床缓解率，患者耐受性良好，并且未明显增加 医疗费用，所以联合用药值得进一步推荐。

在另一项研究中，Matulonis等^[17]应用贝伐珠 单抗（15 mg/kg，静脉滴注，每3周一次）单药治 疗20例复发性卵巢癌患者（70%为铂耐药型）， 每2个周期结束后进行疗效评价。对于取得CR、 PR或者SD的患者，继续进行贝伐珠单抗治疗；对 于疾病进展（PD）的患者，则在贝伐珠单抗的基 础上加用环磷酰胺（50 mg/d，口服）。结果13例 患者出现PD，在接受贝伐珠单抗联合环磷酰胺节 拍化疗后，1例患者达到PR，3例患者达到SD。此 项研究表明，即使在接受贝伐珠单抗治疗后进展 的患者，联合环磷酰胺节拍化疗仍然可使患者获 益。

（4）联合其他化疗药物 McGonigle等^[18]报道 贝伐珠单抗（10 mg/kg，静脉滴注，每2周一次） 联合拓扑替康治疗铂耐药性复发性卵巢癌患者的 ORR为25%，中位PFS及中位OS分别为7.8及16.6 月，无胃肠道穿孔等严重并发症发生。此外，贝 伐单抗联合培美曲塞^[19]、吉西他滨^[20]等在铂耐药 性复发性卵巢癌患者的治疗中亦取得了良好的疗 效，并且耐受性良好。 2.3 贝伐珠单抗治疗卵巢癌引起的恶性腹水

晚期及复发性卵巢癌患者常伴有腹水,引起腹 痛、腹胀、食欲下降，甚者呼吸困难等症状，严重 影响患者生活质量。恶性腹水的主要治疗方法包 括利尿、限盐、腹腔穿刺引流、腹腔化疗等，但疗 效均不满意。有研究表明VEGF在卵巢癌腹水中高 表达，并参与恶性胸腹水的发生，因此靶向VEGF 治疗腹水引起了广泛关注。临床前试验表明，阻断 VEGF信号通路不但可以重塑肿瘤血管、抑制肿瘤 生长，还可以显著抑制腹水的生成^[21]。在此基础之 上，学者们采用贝伐珠单抗治疗伴有腹水的卵巢癌 患者，取得了良好的治疗效果。Numnum等^[22] 使用 贝伐珠单抗（15 mg/kg，静脉滴注，每3周一次） 治疗4例伴有大量腹水的难治性 卵巢癌患者，4~8 周期后，所有患者腹水明显减少，并且未再进行腹 腔穿刺治疗，生活质量显著提高，治疗过程中未见 Ⅲ级以上并发症发生。Hamitton等^[23]采用腹腔注射 贝伐珠单抗（5 mg/kg）治疗伴有恶性腹水的难治 性卵巢癌患者，同样取得了良好的效果。因此，作 为伴有恶性腹水的卵巢癌患者的一种姑息性治疗 手段，静脉或腹腔注射贝伐珠单抗临床效果明显、 不良反应少，能够显著提高患者的生活质量，但目 前尚缺乏大型临床试验证实其有效性及安全性。 3 贝伐珠单抗治疗的安全性

贝伐珠单抗的耐受性良好，大多数不良反 应程度轻微，联合使用后并不增加化疗的不良 反应。常见不良反应包括高血压、蛋白尿等， 严重的并发症有胃肠道穿孔（gastric-intestinal perforation,GIP）、伤口愈合不良等。 3.1 高血压

高血压是最常见的不良反应，血管紧张素转化 酶抑制剂等降压药能够有效控制BEV相关的高血 压。对于使用降压药物不可控制或者症状性的3级 高血压患者应当暂时停止BEV治疗，待血压得到 良好控制后继续治疗。当不可控制或者症状性的3 级高血压持续存在或发展为4级高血压，或发生高 血压危象、高血压脑病时，应终止BEV治疗^{[24, 25]}。 3.2 蛋白尿

尽管BEV治疗相关的蛋白尿的发生率高达 63%，但3~4级蛋白尿的发生率仅为0.8%~4.0%。大 多数患者停药后蛋白尿可自行缓解，但发生4级蛋 白尿或肾病综合征后应停止BEV治疗^[26]。 3.3 胃肠道穿孔

与其他肿瘤相比，使用贝伐珠单抗治疗卵巢癌 更易发生胃肠道穿孔，其危险因素可能包括既往 接受多种化疗方案治疗、肿瘤侵及胃壁或肠壁、 肠梗阻、肿瘤复发多次手术史及直肠阴道结节等^[27]。 虽然GIP的发生率较低，但作为一种潜在的致命性 并发症，必须引起高度重视。因此我们应该认真分 析导致GIP发生的高危因素、严格选择适合治疗的 患者，如治疗前患者无肠梗阻症状、盆腔检查肿瘤 未累及直肠乙状结肠、CT扫描无肠壁受累等^[28]， 最大可能地降低此类并发症的发生率。 3.4 出血

出血的发生率约为4%，主要为皮肤、黏膜出 血，其中鼻衄最为常见，一般无需特殊治疗，3~4 度出血的患者应当终止贝伐单抗治疗^[29]。 3.5 血栓事件

BEV静脉血栓事件包括深静脉血栓形成、肺栓 塞和血栓性静脉炎等，动脉血栓事件包括脑血管意 外、短暂脑缺血发作、心肌梗死等。在使用贝伐单 抗治疗过程中如发生3~4度静脉血栓不良反应，应 暂停使用BEV，待血凝指标稳定后再继续治疗。一 旦发生动脉血栓，应终止BEV治疗^[25]。 3.6 伤口愈合并发症

新生血管生成在伤口或手术切口愈合过程中 发挥重要作用，作为抗血管生成药物，BEV具有 延缓伤口愈合的作用。由于BEV具有较长的半衰 期，因此在手术前、后至少28天之内不应使用 BEV^[30]。 4 问题与展望

贝伐珠单抗作为一种血管生成抑制剂，单药 或者联合化疗药物治疗均取得了良好的效果，给 复发性卵巢癌患者的治疗带来了曙光。目前关于 贝伐珠单抗的不同治疗剂量（15、10及7.5 mg/kg 等）、间隔时间（每3周一次、每2周一次、每周 一次）及疗程（4周期、6周期及维持治疗等）均 有报道，但其标准治疗方案尚未确定。此外，由 于贝伐珠单抗的医疗成本较高，临床上缺乏预测 其疗效的生物学指标，并且严重的不良反应已见 报道，因此如何选择最大获益人群、确定最佳治 疗方案、降低不良反应以及克服耐药现象仍是目 前亟待解决的问题。