目前，人类已经发现了超过100种致癌基因， 这些基因对细胞的功能都有着不同的影响，涉及 了不同肿瘤的发生、发展^[1]。肿瘤是超过正常限度 生长的组织，其发生发展与转移受诸多因素的影 响，在肿瘤的形成过程中，致癌基因的异常扩增 及表达是其中最重要的特征之一^[2]。越来越多致癌 基因的发现为人类抵抗癌症提供了重要的方向。 最近，韩国学者Lee等^[3]发现了一种名为CUG2的致 癌因子，它普遍高表达于人体各种肿瘤中，能够 促进细胞的异常增殖，致使肿瘤形成，本文将围 绕CUG2的分子结构、功能机制和前景等将近年来 相关最新研究进展予以综述。 1 CUG2基因概述 1.1 CUG2的发现及其分子结构

2007年，Lee等^[3]为发现新的致癌基因，寻找 新的抗癌药物靶点进行了一系列的实验。他们选 取来自人类身上的11种部位的恶性肿瘤组织（共 300个样本）为试验对象，利用各种实验手段从 Affymetrix基因芯片中筛选，结果发现其中一种基 因在卵巢、肝脏、肺、胰腺和结肠等恶性肿瘤组 织普遍高表达，取名CUG2。

人属CUG2的分子量约10 kDa，其mRNA的 全长大小约600 bp，cDNA的大小约531 bp，含 有一个能编码88个氨基酸多肽的长度为267 bp的 ORF，这个ORF上游存在一个终止密码子，另外 此ORF还存在一个多聚腺苷酸尾端。人类CUG2 位于6q22.32，ID：387103，扩展长度约8.5 kb， 其中含有三个外显子。CUG2蛋白和其他一些目 前已知的重要蛋白没有什么重要的同源性，也没 有什么重要的值得注意的功能区域，但是与DR1 （down-regulator of transcription 1）存在微弱的同 源性（27%），DR1是一种基础转录抑制因子，这 也表明CUG2与细胞的转录调节密不可分。另外， CUG2蛋白位于细胞核内，是肿瘤发生过程中的一 种重要的转录调节因子。 1.2 CUG2蛋白是一种着丝粒蛋白

着丝粒^[4]是一个特殊的染色质区域，内含许 多卫星RNA及一些特殊蛋白成分，例如以组蛋白H3型CENP-A^[5]为主架的蛋白复合物，另外还包 括如CENP-T、CENP-S、CENP-X、CENP-C、 CENP-I、CENP-H和Mis12等，这些成分都彼此互 补，不可或缺。最新研究表明，CUG2蛋白也是 着丝粒蛋白复合物的成员之一，它与CENP-T结合 形成CENP-W（即CUG2）/CENP-T复合物，对着 丝粒的结构和功能^{[6, 7]}都起到了重要的作用，于是 后来有人又将CUG2称为CENP-W^{[3, 8]}。如果使用 CUG2 siRNA对海拉细胞的CUG2进行敲除，可以 发现CUG2 siRNA转染后海拉细胞出现大量明显的 死亡，同时细胞出现多极纺锤体和染色体错位等 异常染色体结构。 2 CUG2与肿瘤 2.1 CUG2在肿瘤中的表达

CUG2蛋白在细胞的有丝分裂中起到重要的调 节作用，但研究表明CUG2蛋白的表达失调与肿瘤 密切相关，Lee等^[3]发现CUG2的表达水平在卵巢 恶性肿瘤中为正常卵巢组织的6.3倍，在肝癌中为 正常肝组织的6.0倍，肺癌4.9倍，胰腺癌3.8倍， 乳腺癌2.0倍，胃肠道肿瘤如结肠癌为2.1倍，直肠 癌2.2倍，胃癌为2.6倍，同时他们又使用实时定量 PCR技术来检测之前的实验结果是否正确，他们 把CTBP1基因作为对照，结果发现CUG2在大部 分癌组织都是高表达，其中肺癌中为11.5倍，肝 癌中为7.6倍，胃癌中为3.9倍，卵巢恶性肿瘤中为 3.9倍，结肠癌中为2.2倍，成功地验证了之前实验 的结果，CUG2的表达在正常组织中处于一种稳定 的水平，多数恶性肿瘤中CUG2的表达水平明显升 高，同时在不同的癌组织中表达水平不一致，这 可能与CUG2基因的异常激活有关，提示CUG2可 能参与了肿瘤的发生，CUG2表达上调与各种肿瘤 的发生密切相关。 2.2 CUG2与肿瘤发生的关系

Lee等^[3]将CUG2基因重组到NIH3T3细胞（小 鼠胚胎成纤维细胞）之中，使其高表达CUG2蛋 白，结果惊奇地发现CUG2-NIH3T3细胞和空白 对照组相比生长明显加快，并发现有些细胞出现 肿瘤发生的表型。另外，软琼脂克隆实验发现 CUG2-NIH3T3细胞株明显比对照组生长快。与此 同时，CUG2-NIH3T3细胞的一些转移特性，如细 胞的侵袭力、运动能力明显增强，在克隆形成实验 中，CUG2-NIH3T3细胞的在细菌培养皿中的密度 极其高，暗示着CUG2蛋白的高表达使小鼠胚胎成 纤维细胞失去了细胞接触抑制，小鼠胚胎成纤维 细胞才得以相对无限制生长。

另外，科学家还进行了一个有趣的体内实 验，他们重组并培养出一株能稳定表达CUG2的 NIH3T3细胞株，并将它们分别注射到A组小鼠的 皮下，将能稳定表达致癌基因H-ras的NIH3T3细 胞株分别注射到B组小鼠的皮下，另外还设置了C 组作为第二对照组，注射的是普通的NIH3T3细胞 株。结果显示，A组的小鼠在注射后4周内全部发 现开始生长肿瘤，B组的小鼠5周后才发现有肿瘤 形成，而C组小鼠10周内都不见明显的肿瘤生长。 A组小鼠生长的肿瘤大小约是B组的1.5倍。

所以，CUG2与肿瘤的形成存在重要的关系， CUG2可能是一种致癌因子，同时可能是转录调节 系统中的某一成员，能消除细胞对转录调节的管 制，CUG2的过度表达可以使细胞之间失去接触抑 制，影响细胞分裂，诱导肿瘤的发生。 2.3 CUG2参与肿瘤发生发展的信号通路或机制

CUG2在肿瘤的发生发展过程中究竟扮演什么 角色至今尚不是很清楚，可能通过以下几个方面 的作用参与和调节肿瘤发生过程。

（1）CUG2可能激活MAPK（ERK，JNK和 p38）、Src激酶和Ras信号通路。2010年，Park等^[9] 研究者用呼吸道肠道病毒去感染小鼠胚胎成纤维 细胞NIH3T3，结果意外地发现和空白对照组相 比，CUG2过量表达的NIH3T3细胞中ras蛋白明显 激活，且ERK、JNK和p38、Src激酶等水平明显升 高，另外，部分人在其他一些癌组织中也检测出 ras、p38、Src激酶水平的升高。故推测，CUG2蛋 白的过量表达可能激活ras的异常表达，激活ras信 号途径、MAPKs，导致细胞恶性转化，引起肿瘤 的发生。

（2）CUG2的过量表达可引起自噬现象的发 生，而自噬在肿瘤的发生、发展信号通路中起重 要作用^{[10, 11, 12]}。2014年Malilas等^[13]报道，CUG2能使 细胞产生对溶瘤细胞的水泡性口炎病毒的耐受。 他们用Atg5或者Beclin1 siRNA处理A549-CUG2细 胞，损害细胞自体吞噬功能，结果可以引起大量 活性氧（ROS）的形成，减少S6蛋白激酶的活性 和ISG15的表达，从而增加了CUG2高表达细胞对 VSV的易感性，从而推测，CUG2过量表达导致细 胞中自噬现象比正常细胞活跃，因此认为CUG2在 肿瘤细胞的发生、发展和死亡的过程中扮演着十 分重要的角色。

另外，CUG2蛋白已经明确是一种着丝粒蛋 白，对纺锤体的附着等有丝分裂有重要作用，CUG2蛋白的过度表达可能引起细胞分裂加速，当 然，当前关于CUG2的致癌机制现处于一种猜测状 态，其具体致癌机制需进一步研究。 3 CUG2与其他一些因子的相互联系 3.1 STAT1

研究表明，CUG2蛋白可以激活JAK-STAT1途 径^{[14, 15]}，从而激活STAT1，但是目前对CUG2如何 激活JAK-STAT1途径的具体机制还不太明确，但 研究表明CUG2会引起STAT1的激活，和Ⅰ类INF 诱导的JAK-STAT1信号途径相吻合，STAT1的激活 催化OASL2进行转录，产生抗病毒相关蛋白，从 而能促使细胞抵抗病毒。2013年Malilas在研究中 发现，CUG2过度表达的细胞在对抗VSV^{[14, 16]}病毒 的感染时能产生STAT1高水平的活化，促导OASL2 的转录，从而产生大量的抗病毒蛋白，对VSV病 毒产生较高的抵抗能力。STAT1抑制剂和OASL1抑 制剂都会引起细胞对VSV病毒的抵抗力。更有趣 的是，用正常VSV病毒感染由CUG2诱导的肿瘤， 肿瘤的大小和生长速度明显受到抑制，说明VSV 可能对CUG2高表达肿瘤的治疗有重要意义。 3.2 Sp1、Sp3

Sp1^{[17, 18]}是一种普遍表达转录因子，与人类的 癌症密切相关,可以作为管家基因和其他少TATA 序列基因的激活因子，调节细胞周期中的一些基 因或蛋白等重要成分，影响肿瘤的生长、转移， 比如细胞周期蛋白、细胞周期抑制剂、c-myc癌基 因、囊上皮生长因子等。另外，Sp1又与各种翻 译后的蛋白修饰有关，有助于转录活动的精确调 节。研究表明，CUG2上游有一个启动子，它含 TATA序列比较少，并发现其-46到-36的位置上存 在一个富含GC序列的Sp1结合位点，对CUG2蛋白 的表达至关重要。Sp1和Sp3^[19]均能与CUG2的结合 位点结合，调节启动子活性，进而调节CUG2的转 录，Sp1是CUG2的主要转录调节因子，而Sp3也有 相同功能，但主要是起辅助作用。Kim等^[17]于2010 年进行了一系列实验，结果表明Sp1和Sp3的协同 作用，共同调节CUG2蛋白的基础表达。他们还发 现Sp1抑制剂光神霉素和Sp1 siRNA和Sp3 siRNA能 使CUG2的启动子活性明显受到抑制，另外，Sp1 和Sp3在血清丝裂原诱导的CUG2蛋白表达过程起 重要的调节作用。 3.3 NPM/B23

CUG2 蛋白不仅位于着丝粒上，还有部分 CUG2蛋白位于核仁上，与核仁B23^[20]蛋白紧密 结合。B23蛋白是真核细胞核仁的主要蛋白组份 之一，对于维持核仁的结构和功能都起着重要作 用。CUG2蛋白是一种相对较小的蛋白，但是其蛋 白N端的近三分之二的功能结构区域都能与B23结 合，CUG2蛋白与核仁B23的结合能维持CUG2蛋 白的稳定性，如果将B23敲除，CUG2以及CENP-T 的稳定都会出现明显的下降，并出现分裂后期核 仁区CUG2位置的病理性改变。所以，B23蛋白可 能存在可能是CUG2蛋白进入核仁的结合位点。但 是相关研究表明B23有时候存在于着丝粒当中，与 CUG2在着丝粒中的分布相似，同时在分裂中期参 与着丝粒蛋白复合物和染色质相关成分的形成， B23是功能性着丝点的形成所必需的，B23功能异 常将导致着丝粒功能缺陷。由此表明，CUG2与 B23之间可以相互稳定，存在密不可分的关系，但 之间的具体作用机制有待进一步的研究。CUG2与 B23之间的重要关系表明，B23及NPM可能是治疗 CUG2高表达癌症的靶向。 3.4 caspase 3、caspase 8

研究表明CUG2的过度表达也可以诱导caspase 3和caspase 8的激活，诱导细胞凋亡途径。caspase 3 最主要的底物是多聚（ADP-核糖）聚合酶PARP， 该酶与DNA修复、基因完整性监护有关。被激活 的caspase 3将PARP剪切成两个片段，使PARP中与 DNA结合的两个锌指结构与羧基端的催化区域分 离，不能发挥正常功能。结果使受PARP负调控影 响的Ca2+/Mg2+依赖性核酸内切酶的活性增高，裂 解核小体间的DNA，引起细胞凋亡。caspase 8则 被活化后作用于胞质中其他ICE（IL-1β转化酶）家 族蛋白酶，ICE又称“死亡蛋白”，活化的caspase 8 是ICE家族蛋白酶逐级活化，最终引起细胞凋亡。 2010年，Lee等^[21]实验发现，CUG2的过度表达可 以诱导SKOV-3细胞的凋亡，他们在细胞株中证实 caspase 3、caspase 8、PARK-1等的水平都明显升 高，且发现CUG2高表达诱导过程中细胞色素C大 量从线粒体中转移到细胞质中，进一步阐明CUG2 高表达可激活细胞凋亡信号途径诱导细胞凋亡。

CUG2高表达既能促进细胞增殖，同时又可以 促进细胞凋亡，这种双重作用可能有以下两种解 释：第一，人体正常细胞的数量在增殖、分化、 生长停滞和凋亡中维持着动态的平衡，细胞过程 中任何内稳态的异常都会激活细胞恢复系统或者 细胞凋亡系统，有研究表明，异常促有丝分裂信 号会激活细胞周期停滞和细胞程序性死亡，维 持细胞内动态平衡，如ras和myc都可以促发细胞内故障安全装置最终诱导细胞凋亡^{[22, 23, 24]}；第二， CUG2本身可能是一种激活抗肿瘤途径的物质， 研究表明，野生型ras可以逆转癌细胞表型^[25]，另 外，CUG2基因位于6q22，6q的变异缺失是卵巢恶 性上皮癌和卵巢腺癌的普遍特征，故推测CUG2与 细胞凋亡密不可分，另外CUG2可能与卵巢癌的形 成也有着密切的联系。 4 问题及展望

CUG2作为一种刚发现不久的具有双重特性的 致癌基因，对细胞的信号转导及其他一些生物过 程有着复杂而重要的作用。CUG2的过度表达可以 引起体外细胞的肿瘤性生长，在体内可以诱导肿 瘤的发生。CUG2是着丝粒蛋白复合物的重要组 成部分，对细胞的有丝分裂有重要的调控作用， CUG2功能的缺失会引起细胞的死亡，使细胞内出 现多极纺锤体和染色体错位等异常染色体结构。 另外，CUG2和许多其他致癌基因相似，不仅具 有促进细胞增殖的作用，还可以激活细胞凋亡程 序，导致细胞凋亡。

CUG2被证实普遍高表达于各种人体恶性肿瘤 中，即有可能作为某些肿瘤的诊断指标，但是目 前对CUG2的研究还处在起步阶段，对具体某一种 肿瘤、癌前病变组织中CUG2表达水平的检测缺乏 大量的临床证据，现阶段难以应用于临床。笔者 认为，如果可以精确快速简便地检测CUG2的表达 以及大量研究肿瘤形成过程中CUG2表达水平的变 化，如慢性胃溃疡恶化形成胃癌过程以及其他一 些癌前病变演变成癌的过程中CUG2表达的变化， 收集更多证据，一定可以为临床上某些肿瘤的早 期诊断提供依据。

进一步研究CUG2的分子机制及其在致癌过程 中的作用、与其他基因或者蛋白的相互作用，对 于在基因水平对肿瘤的诊断、治疗和预后判断有 重要的临床意义，也为开发新的抗肿瘤药物，指 导临床治疗提供新的思路。