经典骨髓增殖性肿瘤（myelopr olif er ative neoplasm,MPN）患者依据疾病分类及危险分层，治疗上强调个性化。低危原发性血小板增多症（essential thrombocytosis，ET）及真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）患者常予小剂量阿司匹林等抗血小板凝集药物控制病情，必要时PV患者常联合静脉放血；进展期患者为减少血栓及出血事件，传统方案曾使用放射剂和烷化剂等骨髓抑制剂治疗，虽能一定程度上减轻患者症状，但难以阻止疾病进展，且可增加转化为急性白血病的风险。JAK2V617F突变存在于95%~98%的PV、50%~60%的ET及特发性骨髓纤维化（primary myeofibrosis，PMF）患者中，临床上该突变常与更高的血细胞负荷及血栓事件相关^[1]。有研究表明^[2]IFN-α可减少JAK2V617F等位基因负荷，使MPN患者获得较好的血液学反应甚至完全缓解。但目前尚未见有关IFN治疗对JAK2V617F突变阳性MPN患者有无特殊治疗意义的报道，故本研究旨在评价IFN治疗对特定JAK2V617F突变阳性MPN患者的临床疗效和不良反应。1 资料与方法 1.1 病例选择

临床随访2007年12月至2014年6月就诊于南方医科大学南方医院血液科并确诊为MPN的患者110例，年龄19~82岁，中位年龄54岁。ET患者按照JAK2V617F突变阳性和阴性分组，分别接受干扰素-α（IFN-α）和羟基脲（hydroxyurea,HU）治疗，对于PV患者因JAK2V617F阳性突变率超过90%，未将阴性突变组纳入实验研究，仅对比阳性突变组中IFN-α和HU疗效，见图 1。由于PMF患者临床特征、危险分层及治疗方案的特殊性，与ET及PV患者差异性大，故未纳入本次究。所有入组治疗患者，定期监测血常规、肝肾功能，评估病情进展情况。中位随访38（6~72）月。

MPN: myeloproliferative neoplasm; WHO: World Health Organization; JAK2V617F(+)ET: essential thrombocytosis patients with JAK2V617F mutations; JAK2V617F(-) ET: essential thrombocytosis patients without JAK2V617F mutations; JAK2V617F(+)PV: polycythemia vera patients with JAK2V617F mutations; IFN: interferon therapy group; HU: hydroxyurea therapy group; PFS: progression-free survival 图 1 实验设计与疗效评价 Figure 1 Experimental design and therapeutic evaluation

图选项

（1）低危组：年龄<60岁，无血栓、栓塞病史；（2）低危伴异常血小板升高组：符合低危组标准且血小板计数>1000×10⁹/L；（3）高危组：年龄≥60岁且（或）有血栓、栓塞病史。 1.3 纳入标准

（1）符合WHO2008诊断标准^[4]的进展期^[5]（据危险分层，包括符合低危伴异常血小板升高组及高危组）MPN患者。（2）初治时肝肾功能未超过正常值上限1.5倍，无严重心功能不全并发症，无IFN及HU使用禁忌证。（3）按规定完成治疗疗程。（4）患者身体状况满足KPS评分60分以上。1.4 治疗方案

（1）羟基脲组：患者H U起始剂量为每天（15~20）mg/kg口服，根据治疗反应调整用药剂量，血象恢复正常后予小剂量HU（0.25~0.5）g/d维持治疗，同时加用阿斯匹林100 mg/d辅助治疗。（2）干扰素组：患者接受IFN-α 1b治疗，ET及PV患者起始剂量均为（30~50）μg/d 或1次/隔日皮下注射，缓解后1次/隔日，逐步减量至l~2次/周维持，总疗程2年以上。并予阿斯匹林100 mg/d辅助治疗。PV患者（红细胞压积>50%）在接受IFN或HU治疗的同时联合静脉放血以降低血液黏滞度，减小血栓事件风险。1.5 疗效及不良反应评价

疗效评价：缓解标准参照参考文献^[5]。无疾病进展生存期：从入组之日起，至第一次发生疾病进展（新发血栓、出血事件，脾脏进行性肿大，转变为骨髓增生异常综合征MDS，ET或PV进展为骨髓纤维化MF或原有骨髓纤维化网染程度加重或伴外周血细胞减少，进展为急性髓性白血病AML^[6]）或任何原因死亡的时间。不良反应评价按美国国立癌症研究所3.0标准。 1.6 统计学方法

应用SPSS 17.0统计学软件进行统计分析。t检验用于两样本均数比较，数据以中位数和范围表示。率的比较采用χ²检验或Fisher精确检验。P<0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 MPN患者的临床特征

ET及PV患者，接受IFN和HU治疗组之间在中位年龄、性别、初诊血象及危险分层无明显差异，处于良好平衡状态（P>0.05），见表 1。

表 1 110例骨髓增殖性肿瘤患者临床特征 Table 1 Clinical characteristics of 110 MPN patients

表选项

对于JAK2V617F（+）的ET患者，IFN治疗组及HU治疗组间患者总缓解率间差异无统计学意义（P=0.720），但IFN治疗组5年无疾病进展生存率为84.2%，显著高于HU治疗组（52.4%，P=0.032）。JAK2V617F（-）的ET患者，IFN和HU治疗组间患者总缓解率及5年无疾病进展生存率间差异均无统计学意义（P>0.05）。JAK2V617F（+）的PV患者，IFN治疗组及HU治疗组间患者总的缓解率间差异无统计学意义（P=0.732），但IFN治疗组5年无疾病进展生存率为87.5%，显著高于羟基脲组（50.0%，P=0.020），见表 2。

表 2 ET及PV患者治疗有效率评估 Table 2 Treatment effectiveness of ET and PV patients

表选项

在疾病进展的病例中，IFN治疗组共有1 2例（23.1 %）患者发生疾病进展，HU治疗组27例（46.6 %），两组比较差异有统计学意义（P=0.010）。在血栓事件、脾肿大、骨髓纤维化等发生方面，IFN治疗组均较HU治疗组低，差异有统计学意义（P<0.05）。HU治疗组中，有6例患者脾脏进行性肿大伴骨髓活检网染程度加深，1例转化为MDS伴骨髓纤维化。血栓事件以脑梗死发生为主，其次为冠心病心绞痛或心肌梗死，1例HU治疗组的PV患者同时发生颅内静脉窦血栓及脑梗死。共观察到3例出血事件，均发生在ET患者，IFN及HU治疗组中各有1例消化道出血，1例经IFN治疗的患者病程中发生自发性硬膜下血肿。两组治疗患者中，均未观察到向AML转化事件。2.3 经治疗后PV患者的放血比率

PV患者经治疗6月后，IFN及HU组分别有12例患者获得血液学反应，但IFN组有1例患者红细胞压积反复>50%需继续静脉放血，明显低于HU组。未获得血液学反应的患者治疗组间继续放血率差异无统计学意义，见表 3。

表 3 IFN与HU治疗后PV患者放血比率 Table 3 Phlebotomy rate of PV patients after IFN and HU treatment

表选项

IFN治疗组血液学不良反应轻微（1~2级），未发现严重血液学不良事件（3~4级），仅观察到6例患者血红蛋白减少；非血液学不良反应主要以发热、头痛、肌肉痛、关节痛等流感样症状（69.2%，1~2级）多见，常在治疗初期出现，未发现3~4级非血液学严重不良事件；由于随访时间不足，长期干扰素治疗影响患者生活质量方面的不良反应（如消瘦、抑郁）未得到系统评估。HU治疗组血液学不良反应（27.6%）较IFN组（11.5%）多见（P=0.036，1~2级），主要表现为白细胞和血小板减少，缓慢减量及停药后可恢复正常。HU治疗组发现3例血液学严重不良反应，粒细胞缺乏1例，血小板<25×10⁹/L，2例。HU非血液学不良反应主要为消化道症状（10.3%，1~2级），较干扰素治疗组（0）多见，未观察到非血液学严重不良事件（3~4级），见表 4。

表 4 IFN与HU治疗MPN患者不良反应评价 Table 4 Evaluation of adverse reactions of MPN patients recrived IFN and HU

表选项

干扰素（IFN）是细胞因子家族成员之一，临床用于淋巴瘤、白血病、病毒性肝炎和类风湿性关节炎等多种肿瘤性、感染性和风湿相关疾病的治疗^[7]。JAK2V617F突变的发现赋予MPN新的诊断标准及治疗前景，JAK2V617F突变体对MPN患者临床表型的影响及IFN对其有效性已被多个研究证实。Tefferi等^{[8, 9]}研究表明：MPN患者JAK2V617F突变基因负荷量常与疾病严重程度及持续时间关系密切。Hasan等^[10]在小鼠体内的研究发现：IFN-α通过特异性阻断JAK2V617F突变体造血干细胞的增殖优势，从而阻止MPN发展甚至根除；有文献^{[11, 12]}报道经IFN治疗的部分MPN患者可获完全血液学及分子生物学缓解。然而，目前临床并未见IFN对JAK2V617F突变阳性与阴性患者临床疗效间差异性相关研究，是否JAK2V617F突变阳性的MPN患者更适用IFN治疗尚不明确。

本研究通过评价ET及PV患者经IFN或HU治疗后的临床疗效及不良反应发现，尽管IFN对比HU治疗对JAK2V617F突变阳性ET患者在总的缓解率间无明显差异，但IFN治疗组远期持续无进展生存明显优于HU治疗组。接受IFN治疗的JAK2V617F突变阳性ET患者，其远期持续无进展生存较IFN治疗的JAK2V617F突变阴性ET患者明显受益。同样对于PV患者，IFN对比HU治疗对JAK2V617F突变阳性PV患者在总的缓解率间无明显差异，但IFN治疗组持续无进展生存明显优于HU治疗组。接受干扰素治疗的患者在治疗过程中血栓事件、脾肿大、骨髓纤维化的发生率均较羟基脲治疗组低。干扰素治疗不良反应以“流感样”症状为主，停药或辅以对症治疗后可缓解，多数患者能耐受。对于PV患者，干扰素治疗亦可减少患者的放血需求。

JAK2V617F突变阴性的ET患者，IFN在总缓解率和远期生存上，未占有治疗优势。这可能与JAK2V617F突变阴性的ET患者存在与疾病相关的其他基因突变如钙网蛋白基因（CALR）突变相关，该突变被证实在JAK2V617F突变阴性的MPN患者中检出率较高^{[13, 14]}，其促使MPN发病的具体分子机制尚未清楚，这为研究MPN的发病机制提供了新的视角，也将为MPN患者依据特定分子生物学特征来设计个体化治疗方案提供新的思路。

干扰素治疗在降低M P N患者血细胞，缓解瘙痒、乏力、脾脏肿大等临床症状体征上疗效确切^[2]。通过本次临床随访研究分析得出：JAK2V617F突变阳性的ET和PV患者使用干扰素治疗可获得较好的血液学无进展生存，特别是对于JAK2V617F阳性PV患者，持续干扰素治疗有助于减低患者对放血治疗的依赖。但此类疾病在血液系统疾病中发病率低，发展相对滞后，目前国内外与治疗相关的大样本及长期随访研究少见。我们的研究在样本量及随访时间上亦不足，研究结果仍需临床进一步完善求证。