卵巢肿瘤是最常见的女性生殖系统肿瘤之一， 卵巢癌病死率居女性生殖系统恶性肿瘤首位，尤 其在中欧、东欧地区的发病率和死亡率最高^[1]。近 年来，我国部分地区卵巢癌发病率呈上升趋势， 2009年72个地区共覆盖登记人口85470522人，卵 巢癌新发病例3360例，死亡病例1454例^[2]。

除了未生产、不孕、初潮早、绝经延迟、卵 巢癌家族史等这些公认的危险因素，还发现使用 滑石粉、子宫内膜异位症、促排卵治疗等也是卵 巢恶性肿瘤的危险因素^[3]，这些因素都涉及到共同 的环节—盆腔局部炎性反应的发生，或加重了局 部炎性反应。1989年在上海的一项研究中首次报 道了盆腔炎（pelvicinflammatorydisease，PID） 与卵巢癌发生的风险关系，但无统计学意义^[4]。之 后在Booth等^[5]研究中发现PID可以增加卵巢癌的 发生风险，尤其在多次复发性PID和患病年龄较早 者中。但对两者的因果关系，学术界至今没有定 论，故有必要对现有的队列研究和病例-对照研究 结果进行Meta分析，从而为PID与卵巢肿瘤的发生 关系提供循证医学证据。 1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究设计

队列研究或病例-对照研究。 1.1.2 研究对象

无语言限制。（1）队列研究： 曾经或目前正暴露于PID者，观察结局为卵巢肿 瘤；（2）病例-对照研究：经病理诊断证实的 卵巢肿瘤（包括侵袭性、交界性和良性卵巢肿 瘤），回顾性调查了PID史者。 1.1.3 研究指标

纳入文献的研究指标为优势比 （OR）、危险比（HR）或相对危险度（RR）或 提供的原始数据能够进行上述指标的计算。 1.2 排除标准

（1）功能性卵巢囊肿者；（2）来自同一研究重 复发表的文献取其中资料最详细者；（3）数据无法 提取者；（4）设计方法不准确，文献质量较差者。 1.3 检索策略

两位评价员按照共同制定的检索策略，独立 检索PubMed、EMbase、CochraneLibrary、中国生 物医学文献数据库、中国知网（含期刊、学位、 杂志、会议）和万方（含期刊、学位、会议）数 据库，检索时限均从建库至2013年10月。英文 检索词为：ovar*cancer,ovar*neoplasm，ovar* cancer，ovar*carcinoma，pelvicinflammatory， pelvisinfection，Oophoritis，Salpingitis，cohort， case—control等。英文检索式参照Collaborative ReviewGroupSearchStrategy标准。中文检索词 为：卵巢肿瘤、卵巢癌、盆腔炎、附件炎、卵巢 炎、输卵管炎、队列、病例-对照等。 1.4 文献筛选

两位评价员独立阅读所获文献文题和摘要，在 排除明显不符合纳入标准的研究后，对可能符合 纳入标准的研究阅读全文，以确定是否真正符合纳 入标准，并交叉核对纳入文献，对有分歧者通过讨 论达成共识，必要时听取第三位研究者的意见。 1.5 资料提取

两位评价员根据资料提取表独立地提取数据并 交叉核对，如有分歧者，听取第三位研究者的意见。 提取资料主要包括研究的基本情况、各组患者的基 线情况、研究设计、研究对象纳入及排除标准、随 访时间、结局测量指标和反映研究质量的指标等。 1.6 质量评价

两 位 评 价 员根 据 纽 卡 斯 尔 — 渥 太 华 量 表 （Newcastle—OttawaScale，NOS）独立评价纳入文 献质量，评价内容包括研究对象选择（se1ection）、 组间可比性（comparability）、暴露（exposure）评 价和结局（outcome）评价 ^[6] 。满分为9分，除了组间 可比性为2分外，其余项目下的每条标准均为1分。 1.7 统计学方法

采用RevMan5.2软件进行Meta分析。队列研 究均能获得原始的HR值及95%CI，通过RevMan 5.2的转化功能计算Log（OddsRatio）值及SE 值，病例-对照研究均能获得原始数据(即病例、 对照各组人数及PI D病史人数)，同法计算Lo g （OddsRatio）值及SE值。由于卵巢癌发病率较低 （＜20%），遂使用OR值代替RR值解释统计分析 结果。队列、病例-对照研究均用OR值及95%CI 来表示盆腔炎与卵巢肿瘤的发生关系。通过F检验 对纳入研究进行异质性检验，如检验结果无统计 学异质性（P≥0.10），采用固定效应模型进行分 析；如果存在异质性（P<0.10），采用随机效应 模型进行分析，并对可能导致异质性的因素行亚 组分析或敏感度分析。当纳入文献≥10篇时采用倒 漏斗图分析发表偏倚。 2 结果 2.1 文献检索结果

通过检索电子数据库、相关文献以及参考文献 共检出189篇文献，排除重复文献6篇，阅读文题及摘 要后排除不符合纳入标准文献共162篇，通过进一步 查阅全文复筛，排除11篇，最终纳入10篇文献（2个队 列，8个病例-对照），均为英文文献并获得全文。 2.2 纳入研究的一般情况 共纳入的2个队列研究^[7,8]均为前瞻性研究。 Lin等^[7]研究人群为台湾地区健康保健数据库2005 记录的人群，观察结局为卵巢癌的发生，随访1~3 年，Stewart等^[8]研究人群为西澳大利亚地区不孕症 患者，观察结局是交界性肿瘤的发生，平均随访 16.9年，根据是否有PID病史分为暴露组和非暴露 组，其中暴露组共71821例，非暴露组共153626 例，以卵巢癌的发生、意外死亡或研究截止时间 等作为随访终止时间。

共纳入8个病例-对照研究^{[4,5,9,10,11,12,13,14]}，病例组共5 420例，对照组共8777例，卵巢肿瘤的诊断标准均 采用组织学诊断，盆腔炎的诊断标准均为研究人群 的自我报告。8个研究以健康人群或来自相同医院者 作为对照组。除了Parazzini等^[11]研究未描述，其余 研究的病例组和对照组之间均进行了年龄匹配。8 个研究的病例组和对照组均通过采用相同的调查问 卷，回顾性调查获取研究数据，明确病例组和对照 组既往是否暴露于盆腔炎性疾病，见表 1。

表 1 纳入研究的基本特征 Table 1 Basic characteristics of included studies

表选项

根据纽卡斯尔-渥太华量表对每篇纳入文献进 行方法学质量评价。 2.3.1 队列研究

质量评价Stewart等^[8]研究为5 分，Lin等^[7]研究为8分。由于Stewart等对PID暴 露情况未进行详细描述致评分偏低，但组间可比 性、结局指标的评价做得较好均得分，随访时间 也足够长，失访情况未描述。Lin等在研究对象 选择方面做得较好，组间可比性中控制了年龄、 月收入、城市化程度、心血管疾病、糖尿病、慢 性肝病、风湿病、子宫内膜异位症等混杂因素， 但对于生殖、遗传等这些重要的混杂因素并未控 制，随访时间在1~3年，失访率小于20%。 2.3.2 病例-对照研究

8个研究^{[4,5,9,10,11,12,13,14]}在病例的确 定、病例的代表性、组间可比性以及采用相同方法 确定病例和对照组暴露因素方面均得分；在暴露因 素确定方面均未得分；除了Parazzini ^[11]和Booth等^[5] 的研究，其余研究在对照的选择方面均得分；在无 应答率方面只有Parazzini等^[11]得分。6个研究^{[9,10,11,12,13,14]}均 获得7分的评分，而Booth等^[5]为5分，Shu等^[4]为6分。 2.4 Meta分析结果 2.4.1 PID暴露于卵巢肿瘤的发生风险

（1）队 列研究的Meta分析：共纳入2个队列研究^[7,8]，异 质性检验结果提示研究间同质性尚可（I² =45%， P=0.18），故采用固定效应模型进行合并分析。 Meta分析结果显示，PID暴露者患卵巢癌的风险是 未暴露者的1.07倍（OR=0.1.72，95%CI：1.17~2.52， P=0.0006），且差异有统计学意义，见图 1。（2） 病例-对照研究的Meta分析：共计纳入8个病例-对照研究^{[4,5,9,10,11,12,13,14]}，异质性检验结果提示各研究间差 异有统计学意义（I² =48%，P=0.06），采用随机 效应模型的Meta分析结果示（OR=0.1.07，95%CI： 0.86~1.33，P=0.55），见图 2。分析8个病例对照 研究的临床异质性进行亚组分析。

A: transfected with blank plasmid; B: transfected with IL-1RAP 图 1  PID与卵巢肿瘤发生关系的队列研究的Meta分析 Figure 1  Meta-analysis of cohort studies on association between PID and ovarian tumor

图选项

A: transfected with blank plasmid; B: transfected with IL-1RAP 图 2  盆腔炎与卵巢肿瘤发生关系的病例-对照研究的Meta分析 Figure 2  Meta-analysis of case-control studies on association between PID and ovarian tumor

图选项

以卵巢肿瘤的组织学类型进行亚组分析： 只有3个研究^[5,12,14]给出了各组织学类型的人群数 量，故仅按（1）上皮性卵巢肿瘤（侵袭性和交界 性）（2）上皮、非上皮卵巢癌（3）上皮性良性 卵巢肿瘤、皮样囊肿进行亚组分析。其中上皮性 卵巢肿瘤（侵袭性和交界性）共纳入6个研究， 异质性检验结果提示各研究间差异有统计学意义 （I² =49%，P=0.08），采用随机效应模型进行合 并分析提示PID暴露者患卵巢癌的风险是未暴露 者的1.05倍，但差异无统计学意义（OR=0.1.05， 95%CI：0.85~1.30，P=0.66）。当病例组为上皮、 非上皮卵巢癌者或上皮性良性卵巢肿瘤、皮样囊 肿者时，各纳入1个研究，且样本量较小，容易受 抽样误差的影响，无明确意义。

以对照组与病例组来自同一人群的研究进行 亚组分析：共纳入6个研究^{[4,9,10,12,13,14]}，异质性检验 结果提示各研究间差异无统计学意义（I² =38%， P=0.15），遂采用固定效应模型进行合并分析。 Me ta分析结果显示，PI D暴露者患卵巢癌的风 险是未暴露者的1.11倍，但差异无统计学意义 （OR=0.1.11，95%CI：0.97~1.27，P=0.14），见图 3。

A: transfected with blank plasmid; B: transfected with IL-1RAP 图 3  PID与卵巢肿瘤发生关系的病例-对照研究的Meta分析（对照组与病例组来自同一人群） Figure 3  Meta-analysis of case-control studies on the association between PID and ovarian tumor(case group and control group from the same population)

图选项

对高质量研究（评分≥7分）进行亚组分析： 根据纽卡斯尔-渥太华量病例-对照研究质量评价 后，共纳入6个病例-对照研究^{[4,9,10,12,13,14]}。异质性检 验示I² =49%，P=0.08，使用固定效应模型，合并 分析结果显示PID暴露者患卵巢癌的风险是未暴 露者的1.04倍，但差异无统计学意义（OR=0.1.04， 95%CI：0.91~1.19，P=0.41），见图 4。

A: transfected with blank plasmid; B: transfected with IL-1RAP 图 4  PID与卵巢肿瘤发生关系的病例-对照研究的Meta分析（文献质量评分≥7分） Figure 4  Meta-analysis of case-control studies on the association between PID and ovarian tumor (literature quality score ≥ 7)

图选项

只 有Risch等^[10]（病例对照）和Lin等^[7]（队列）研究 了暴露次数与卵巢肿瘤发生的关系。Risch等研究 提示在调整了年龄、分娩次数、哺乳时间、使用 口服避孕药的时间、输卵管结扎史、子宫切除史 及家族性卵巢癌/乳腺癌病史等混杂因素后，PID 暴露≥2次者患卵巢癌风险是无PID病史者的1.88 倍，且差异有统计学意义（OR=0.1.88，95%CI： 1.13~3.12，P=0.0065）。而当只有1次PID病史者与 无PID史者相比，患卵巢癌风险差异则无统计学意 义（OR=0.1.36，95%CI：0.91~2.02，P=0.0065）。 Lin等研究也提示随着PID暴露次数增多患卵巢癌 的风险也随之上升，该研究在调整了混杂因素，当 PID暴露次数超过5次时，患卵巢癌的风险增加2.46 倍（OR=0.2.46，95%CI：1.48~4.09）。 2.4.3 发表偏倚

采用RevMan5.2的漏斗图分析 纳入研究有无发表偏倚。结果显示漏斗图基本对 称，本Meta分析受发表偏倚影响较小，见图 5。

A: transfected with blank plasmid; B: transfected with IL-1RAP 图 5  PID与卵巢肿瘤发病风险的漏斗图分析 Figure 5  Funnel plot analysis of association between PID and ovarian tumor

图选项

多项研究发现肿瘤环境中伴随着大量并广泛的 的促炎因子和趋化因子，而炎性反应产生的生物活 性物质如细胞因子、生长因子、前列腺素等促进肿 瘤的发生、进展 ^[3,15,16]。根据二元论模型理论和卵巢 癌外起源学说，认为高级别卵巢浆液性癌主要起源 于输卵管伞端，输卵管浆液癌细胞脱落种植到卵巢 上；而低级别卵巢浆液性癌主要起源于卵巢皮质内 的包涵体^[17]。不论是起源于输卵管、卵巢还是其他 盆腔组织，它们均容易暴露于各种促炎介质中。炎 性反应可产生有毒的氧化剂破坏DNA起到直接的 致癌作用，同时慢性炎性反应伴随的细胞分裂增多 可增加DNA修复错误的可能性^[3]。根据排卵假说排 卵过程本身就伴随着炎性反应和突变的潜在特性， 流行病学研究也证实初潮早、绝经晚、未生育等与 排卵次数相关的因素是卵巢癌发生的危险因素^[4,18]。 卵巢癌患者手术切除的输卵管通常存在慢性炎性反 应，在Seidman等的研究中，从卵巢恶性肿瘤患者切 除的输卵管中，有50%的输卵管存在炎性反应，而 在非肿瘤患者切除的输卵管中只有27%的患者存在 炎性反应^[19]。根据经血逆流假说，经血逆流可使输 卵管纤毛暴露于红细胞融解产生的活性氧的基因毒 性效应和铁的催化作用的炎性反应环境中^[16]。

根据幽门螺杆菌、乙肝病毒慢性感染相关的胃 癌、肝癌，可以推测微生物参与的致癌机制可能是 通过由慢性感染引起的持续性炎性反应。机体免 疫系统在清除病原体过程中产生的炎性反应、吞 噬细胞释放的氧化剂，在努力清除病原体的同时， 可能也会导致机体细胞和基因的损伤^[20]。流行病学 研究发现可直接诱导盆腔炎症的因素如子宫内膜 异位症、石棉、滑石粉的接触均可增加患卵巢癌的 风险，而作为卵巢癌保护因素的子宫切除术或双 侧输卵管结扎术可阻断感染炎性反应或污染物如 滑石粉蔓延到上生殖道及盆腔^[3,15]。此外高危因素 中的不孕不育又是PID的常见并发症。故有学者推 测PID尤其是慢性或多次复发性PID可能增加患卵 巢癌的风险。

本研究中2个队列研究的Meta分析结果也支持 这一推测。虽然病例-对照研究的Meta分析结果与 队列研究结论相矛盾，但唯一一个涉及PID暴露次 数的病例-对照研究^[10]却发现复发性PID者患卵巢 肿瘤风险是明显增加的，与队列研究Lin等^[7]的结 论相一致。Kelly等^[21]研究发现性生活活跃的曾有 过PID病史的青少年女性，有47%的人会复发PID。 Lin等^[8]也证实了对于性活跃、PID复发率较高的人 群（年龄≤35岁）发生卵巢癌的风险高于年龄＞35 岁者。卵巢癌的危险因素大都涉及到炎性反应，非 甾体抗炎药亦能降低患卵巢癌的风险以及目前的生 物学研究均表明慢性炎症参与了卵巢肿瘤的发生、 发展。研究应更倾向于复发性或慢性PID与卵巢肿 瘤的发生关系。 3.2 本文纳入研究的质量情况 3.2.1 队列研究

（1）纳入的2个队列研究均为前 瞻性大样本研究。（2）Stewart等^[8]只关注了交界 性卵巢肿瘤结局，平均随访16.9年，失访情况未描 述，但不能明确在这种长期随访非暴露组中有无新 发PID可能；Lin等^[7]随访了1~3年，但前6月内无卵 巢肿瘤发生，失访率小于20%。（3）两研究的结局 指标均使用HR，减少了删失数据对结果的影响。 （4）Stewart等以研究不孕症者接受体外受精这个 暴露因素为主，而Lin等以研究PID这个暴露因素为 主。（5）2个研究虽然控制了一定的混杂因素，但 未控制最重要的几个混杂因素。（6）Lin等的研究 在暴露组、非暴露组的代表性，暴露因素的确定这 些方面Lin等的研究质量和研究结论的可靠性要优 于Stewart等的研究。 3.2.2 病例-对照研究

（1）8个病例-对照研究 中，有6个研究的样本量较大，且NOS评分均在7 分，但研究间存在一定异质性，经亚组分析后减小 了统计学异质性。（2）所有研究均未介绍如何确定 暴露因素的，大部分研究都未描述无应答率。（3） 个别研究病例、对照的代表性不理想。（4）纳入的 研究均是以问卷调查的形式进行收集数据，研究间 调查问卷设计及内容有差异，且属于回顾性研究， 存在一定的暴露怀疑偏倚、回忆性偏倚、诊断怀疑 偏倚等信息偏倚。比如此次纳入研究之间PID的报 告率相差明显。5个研究^{[4,9,11,12,13]}中只有1.5%~6%人群 报告了PID病史，而另外3个研究^[5,10,14]有15%~26%研 究人群报告了PID病史，研究之间PID史的报告率已 存在明显差异。（5）多个混杂因素（包括危险因素 和保护因素）与卵巢肿瘤的发生相关，7个研究进行 了年龄匹配，但控制的混杂因素不同，Meta分析的 结果自然也会受到这些混杂因素的影响，增强或者 减弱PID对卵巢肿瘤发生的风险效应。

鉴于本系统评价的局限性建议今后多进行前 瞻性的研究，能将暴露组和非暴露组主要混杂因 素进行匹配，对卵巢癌的各项危险、保护因素如 遗传、生殖等进行分层分析，着重PID暴露次数或 慢性PID与卵巢肿瘤发生关系的研究分析，详细报 告反映研究质量的数据。 3.3 结论

综上所述，队列研究的Meta分析结果提示PID 暴露史可增加卵巢肿瘤的发生风险，而病例-对照 研究发现PID暴露史并未明显增加卵巢肿瘤的发生 风险。但有关复发性PID的研究，均提示随着PID 暴露次数增多，卵巢肿瘤的发生风险随之增加。 鉴于病例对-照研究的局限性，以及大部分研究只 是回顾有无PID病史并未调查患有PID次数，建议 多开展前瞻性的研究以进一步验证复发性或慢性 PID与卵巢肿瘤的发生风险关系。

致谢：感谢甘肃省循证医学与临床转化重点实验室田 金徽老师和杨克虎老师给予我们的帮助。