胃癌是人类常见的恶性肿瘤之一，初诊时大多为晚期患者，治疗主要以化疗为主的综合治疗，多西他赛、奥沙利铂、氟尿嘧啶三药联合化疗（DOF方案）是目前晚期胃癌常用方案。沙利度胺（thalidomide）可抑制肿瘤组织中血管的增生^[1]，从而抑制肿瘤的生长与转移，与细胞毒类药物联合使用，可以提高抗肿瘤疗效。上述三药组成的DOF方案联合沙利度胺治疗晚期胃癌是否能提高疗效且安全目前尚不清楚，据此，我们把2011年6月至2014年6月共114例晚期胃癌初治患者，随机分为DOF联合沙利度胺和DOF两组进行临床研究，现报告如下。1 资料与方法1.1 一般资料

选择2011年6月至2014年6月安徽医科大学第一附属医院114例晚期胃癌患者，符合条件如下：（1）均有组织或细胞病理学确诊的胃癌；（2）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分为0~2分；（3）既往未经化疗，预计生存期＞3月；（4）有明确的可测量病灶评价疗效；（5）肝肾、心脏功能正常。剔除有血栓病史，年龄大于70岁者。其中男性67例，女性47例，年龄32~68岁。将患者随机分为联合组57例，化疗组57例。随访截止时间为2014年8月。1.2 方法

化疗组予以DOF方案（TXT多西他赛40 mg/m²，d1，江苏恒瑞药业；L-OHP奥沙利铂 85 mg/m²，d2，江苏恒瑞药业；LV 200 mg/m²，d2、3；5-Fu 400 mg/m²推注d2、3，5-Fu 1 200 mg/m²持续静注44 h，每14天）；联合组在DOF方案基础上同时口服沙利度胺（每晚200 mg口服，常州制药）。每治疗4周期后行疗效评价及相关不良反应评价。1.3 疗效及不良反应评价1.3.1 疗效

疗效评价按RECIST标准^[2]，近期疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。以CR+PR所占百分比计算有效率（RR）。1.3.2 肿瘤标志物

化疗前后监测肿瘤标志物CEA、CA72-4、CA199水平。1.3.3 不良反应

化疗期间观察不良反应主要包括骨髓抑制、周围神经毒性、恶心呕吐、便秘、手足皮肤反应、腹泻、肝肾功能损伤、血栓、嗜睡、乏力等。评定方法根据美国国立癌症研究所常见毒性反应（NCI-CTCAE）标准，分为0~Ⅳ度。1.4 统计学方法

采用SPSS15.0统计软件进行数据分析。计算资料比较采用χ²检验，生存分析采用Log rank法，P≤0.05为差异具有统计学意义。2 结果2.1 近期疗效

所有病例均可评价近期疗效，联合组CR 2例、PR 33例、SD 15例、PD 7例，RR为61.4%；化疗组CR 1例、PR 27例、SD 15例、PD 14例，RR为49.1%。联合组治疗有效率高于化疗组，两组近期疗效差异有统计学意义（P＜0.05），见表 1。

表 1 联合组和化疗组近期疗效比较 [n（%）] Table 1 Comparison of short-term curative effect between Combination group and Chemotherapy group [n(%)]

表选项

联合组和化疗组中位疾病进展时间（median time to progression,mTTP）分别为6.9月和6.0月，两组差异有统计学意义（P=0.047），中位生存时间（median survival time,MST）分别为10.9月和10.5月，两组差异无统计学意义（P=0.513）。 2.3 不良反应

两组病例均未发生Ⅳ度严重不良反应，少部分病例出现Ⅲ度不良反应。联合组的恶心呕吐、腹泻发生率比化疗组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）；便秘的发生率比化疗组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；联合组睡眠改善；其他不良反应两组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表 2 两组患者化疗后的不良反应发生情况[n（%）] Table 2 Comparison of adverse reactions between Combination group and Chemotherapy group[n(%)]

表选项

胃癌具有发病率高、早期发现率低、手术切除率低、5年生存率低的特点，我国胃癌的年患病率和死亡率均是世界平均水平的2倍多^[3]。因化疗可延长患者的生存时间、提高患者的生存质量，成为晚期及术后复发胃癌的主要治疗手段^[4]。常用药物如紫杉类、氟尿嘧啶类、铂类、拓朴异构酶Ⅰ抑制剂等，上述药物2~3种的联合方案在临床较广泛应用，总体有效率为30%~50%。奥沙利铂作为第3代铂类药物，治疗多种消化道肿瘤疗效确切^[5]，一些Ⅱ期临床研究显示，L-OHP联合5-Fu/CF治疗晚期胃癌的有效率为38%~56%，mTTP 5.2~7.1月，MST 9.0~11.0月。多西紫杉醇治疗胃癌的疗效也达成共识，其中具有里程碑意义的V325研究是近20年来晚期胃癌一线治疗中所进行的最大规模的随机多中心Ⅲ期临床研究，DCF方案获得了较对照方案（CF方案）明显更佳的TTP、缓解率和中位生存时间，但骨髓抑制作用明显^[6]，Ⅲ~Ⅳ度中性粒细胞下降达82%（CF组57%），患者耐受性较差，因而出现了许多的改良DCF方案。

该研究组的DOF方案为DCF的改良方案之一，其一用奥沙利铂替代顺铂，可降低顺铂消化道不良反应及肾毒性作用，提高化疗的耐受性，L-OHP的抗癌活性较DDP强有关，而多西紫杉醇与L-OHP在消化道肿瘤中合用是否比与顺便联合更有效，需进一步临床试验证实；同时奥沙利铂、多西他赛给药周期为2周，依据Norton-Simon理论设计，即肿瘤生长动力学的数学模型显示每2周给药较常规3周给药对肿瘤细胞的杀伤作用更大。其二对TXT依据剂量强度行剂量调整，最终形成方案为TXT+FOLFOX4。在临床应用过程中，给药方便，疗效确切，骨髓抑制及消化道不良反应较DCF明显下降，患者依从性好。在DOF方案的基础上联合沙利度胺，进一步优化了方案。

近年来研究表明，沙利度胺为抗血管生成药物，其主要通过抑制某些血管生成因子而抑制血管生成，还可诱导肿瘤细胞凋亡，调节免疫的作用，长期应用，可使肿瘤处于一种休眠状态，且不会产生耐药性。胃癌组织血供较为丰富，其微血管密度与VEGF阳性表达率及患者生存期相关，采用沙利度胺治疗胃癌有可行性。经研究证实，沙利度胺与化疗联用具有协同作用，并且可以改善患者的恶病质以提高患者治疗依从性和生活质量^[7]，如改善睡眠、提高食欲、降低消化道反应、从而提高化疗的耐受性及疗效。

该研究结果显示，DOF化疗组治疗晚期胃癌，RR率为49.1%，中位TTP为6.0月，MST为10.5月，结果与文献报道相似^[8]；DOF联合沙利度胺组，RR率及mTTP优于单纯化疗组，差异有统计学意义，联合组生活质量明显改善，因沙利度胺有控制恶心、呕吐及腹泻的作用，联合组恶心、呕吐及腹泻的发生率明显降低，差异有统计学意义；联合组的RR率及mTTP显示优势，考虑可能为沙利度胺对晚期胃癌有良好的控制作用，但两组MST差异无统计学意义，可能与一线化疗进展后后续治疗有关。

不良反应方面，两组之间骨髓抑制无明显差异，进一步证实了沙利度胺对骨髓无明显抑制作用；奥沙利铂及沙利度胺均有外周神经毒性，但两组无Ⅲ~Ⅳ度外周神经毒性发生，联合组Ⅰ~Ⅱ度外周神经毒性发生率约24.6%，可能与注意预防保暖、营养神经治疗有关。沙利度胺的不良反应多不严重，常见的不良反应为轻度的便秘、嗜睡、疲乏、外周神经毒性、皮疹等，可增加血栓发生率，沙利度胺剂量高于每日400 mg时，上述不良反应发生率增高^[9]，低剂量（<200 mg/d）沙利度胺不良反应较高剂量时明显降低。本研究组沙利度胺剂量每晚200 mg，耐受性尚可。

综上所述，沙利度胺联合化疗治疗晚期胃癌能够使临床获益，近期化疗有效率提高，中位疾病进展时间延长，且减轻化疗的不良反应，改善患者的生活质量，但仍需扩大样本做进一步的研究。