卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，病因不明，且其早期无明显症状，从而导致临床确诊时多数患者已为中晚期，外科治疗多不易根除，且易复发，特别是转移较早者治疗更为困难，导致卵巢癌死亡率占妇科恶性肿瘤第一位，严重威胁着妇女的健康和生命。因此，为了及时有效的诊断和治疗卵巢癌，改善卵巢癌患者的预后及生存质量，需要找到特异敏感的肿瘤标志物。研究表明，基质金属蛋白酶与卵巢癌的发生、发展、侵袭及转移等有着显著相关性，现将基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在卵巢癌中的研究进展作一综述。

MMPs属于锌依赖性内肽酶家族，MMPs可由5个结构区组成：（1）前肽区，保持酶原的稳定；（2）催化活性区，含锌离子结合位点；（3）疏水信号肽序列；（4）羧基末端区，与酶的底物特异性有关；（5）铰链区，含脯氨酸。MMPs可以降解细胞外基质的多种成分包括基底膜、胶原蛋白、纤连蛋白等^[1]，细胞外基质主要由基底膜和细胞间质组成，为肿瘤转移的重要组织屏障，MMPs降解细胞外基质使细胞外基质及其细胞表面受体表达发生变化，促使恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和转移。目前已确认的MMPs约有25种，根据基因结构和酶的底物特异性的不同，MMPs可以分成6个不同类别^[2]：（1）胶原酶类（MMP1、8、13、18），主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原；（2）明胶酶类（MMP2、9），主要作用于Ⅳ型胶原蛋白；（3）基质溶解酶类（MMP3、7、10、11、26、27），水解底物相对较多，如Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原、蛋白聚糖、糖蛋白和明胶等；（4）弹性蛋白酶类（MMP12）；（5）膜型基质金属蛋白酶类( MMP-14、15、16、17、24、25）与MMP-2的激活密切相关；（6）其他未分类（MMP-19、20、21、22、23、28）。研究发现，基质金属蛋白酶不仅在胚胎发育、创伤修复和组织模型再塑等生理过程中起着重要作用，而且还通过参与细胞增殖、细胞凋亡和血管生成等过程来调节肿瘤的发生、发展。Bourboulia等^[3]研究表明，基质金属蛋白酶增加了肿瘤间质和肿瘤细胞的侵袭和转移。

基质金属蛋白酶1（MMP-1）也被称为间质胶原酶，是MMPs家族中表达最普遍的酶，它由间质细胞、内皮细胞和上皮细胞产生，研究发现，MMP-1基因位于人类染色体11q22~23上，在人的多种恶性肿瘤中存在着MMP-1的过度表达，与淋巴转移及不良预后显著相关。Agarwal等^[4]发现在卵巢癌小鼠模型腹膜中MMP-1激活G蛋白偶联受体蛋白激酶受体-1（PAR1）是对其血管形成和转移的重要刺激，MMP1-PAR1的激活诱使卵巢癌细胞中的几种血管生成因子分泌，如IL-8、GRO-α和MCP-1。而IL-8和GRO-α以旁分泌的方式激活上皮CXCR1/2受体导致正常的上皮细胞增殖、管腔形成和转移，因此他们认为MMP1-PAR1-CXCR1/2旁分泌通路可能成为卵巢癌治疗的新靶点。Wang等^[5]利用Western blot、RT-PCR、酶联免疫吸附等方法检测发现MMP-1表达水平的提高与卵巢癌细胞的侵袭能力增加密切相关，并发现MMP1-PAR1轴通过调控LPA（溶血磷脂酸）诱导卵巢癌的侵袭、转移过程，由此他们也认为MMP-1-PAR1轴可能会成为抑制卵巢癌侵袭、转移的作用靶点。

基质金属蛋白酶2（MMP-2）的相对分子质量为72 kDa，基因定位于16q21，由13个外显子和12个内含子组成，它主要降解Ⅳ型胶原蛋白，Ⅳ型胶原蛋白是细胞外基质和基底膜的主要成分。肿瘤的侵袭和转移很大程度上依赖于细胞外基质的降解。研究表明，MMP-2又被称为明胶酶A，它的表达与卵巢癌的进展显著相关，在卵巢癌腹腔转移灶中发现MMP-2表达的增加与卵巢癌患者死亡危险性的上升有很大关系^[6]。Furuya等^[7]研究发现黏液性和浆液性卵巢癌的囊液中MMP-2的表

达水平较良性和交界性卵巢肿瘤囊液明显增多。Huang等^[8]发现MMP-2血管内皮生长因子C和钙黏蛋白在卵巢癌中的表达均高于交界性卵巢肿瘤和良性卵巢肿瘤，且根据进一步研究发现MMP-2与血管内皮生长因子C和钙黏蛋白在卵巢癌中的表达具有相关性。Wang等^[9]利用免疫组织化学法发现MMP-2与卵巢癌的临床分期和转移呈正相关，而与病理分级和患者年龄无明显关系。Wang等^[10]研究发现卵巢癌细胞经表没食子儿茶素-3-没食子酸（EGCG）处理后，其MMP-2的表达水平降低，表明EGCG能够通过下调MMP-2的表达从而抑制卵巢癌细胞的扩散和转移。从上述诸多研究可以认为MMP-2与卵巢癌的侵袭、转移和疾病进展有密切关系，检测MMP-2可能作为预测和评估患者预后的敏感指标，因此下调MMP-2的表达可能会抑制卵巢癌细胞的侵袭和转移。

基质金属蛋白酶7（MMP-7）又称基质溶解素，是基质金属蛋白酶家族（MMPs）中最小的成员，它是基质金属蛋白酶家族中为数不多的在癌细胞中过表达而不在间质细胞中过表达的酶，它不仅在肿瘤的进展期起作用，还在肿瘤的早期阶段发挥着重要作用。MMP-7由两个结构区组成，即前肽区和催化区^[11]。MMP-7对各种细胞外基质具有广泛的水解酶活性，包括弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白、胶原蛋白、酪蛋白及层粘连蛋白^[12]。Wang等^[13]利用RT-PCR、Western blot、免疫组织化学法及体外侵袭实验得出，MMP-7在上皮性卵巢癌中的分泌很大程度上是受血管内皮生长因子和白细胞介素8的刺激，同时发现了MMP-7在上皮性卵巢癌中过量表达，并且认为MMP-7通过诱导明胶酶的活化促进卵巢癌细胞在体内的侵袭和转移。Chang等^[14]认为间皮素通过激活MAPK/ERK和JNK信号通路诱使MMP-7的表达从而促进了卵巢癌细胞的侵袭、转移，由此认为通过封闭间皮素相关的信号通路有望成为抑制卵巢癌细胞侵袭、发展的潜在治疗措施。Yoshioka等^[15]发现WNT7A在上皮性浆液性卵巢癌中含量丰富，而在交界性卵巢肿瘤、良性卵巢肿瘤和正常卵巢组织中没有检测到，进一步研究发现卵巢癌细胞的增殖、黏附和侵袭被WNT7A所调控，WNT7A的过表达刺激MMP-7启动子序列，在MMP-7启动子区TCF结合位点突变证明MMP-7启动子的激活通过β-catenin/TCF信号通路调节WNT7A。Zhao等^[16]利用Western blot、RT-PCR、划痕实验以及体外侵袭实验发现雷公藤通过抑制MMP-7的表达来抑制卵巢癌的侵袭和转移，因此认为雷公藤是治疗卵巢癌疾病以及减缓卵巢癌的侵袭和转移的一个很好的治疗药物。Wen等^[17]发现缺氧卵巢癌细胞的5-脂氧合酶（5-LOX）代谢物的增加促进了巨噬细胞的迁移和入侵，并且认为5-LOX是通过P38信号通路上调MMP-7的表达来调控的。上述大量研究证明，MMP-7在卵巢癌的侵袭及转移中发挥着重要作用。

基质金属蛋白酶9（MMP-9）相对分子质量为92 kDa，属于Ⅳ型明胶酶。MMP-9能够优先降解基底膜中的Ⅳ型胶原蛋白，此种降解在恶性肿瘤侵袭及转移中发挥着重要的作用。Wang等^[18]利用Western blot、RT-PCR以及免疫组织化学等实验发现血小板源生长因子D通过上调MMP-9的表达促进卵巢癌的侵袭、转移。Hu等^[19]通过酶联免疫吸附实验测定血清中MMP-9含量，发现卵巢癌细胞中MMP-9的含量比正常卵巢组织中高、同时也比卵巢良性肿瘤高，卵巢癌术后MMP-9水平比术前低，其差异均具有统计学意义。因此他们认为MMP-9是卵巢癌中显示疾病活性的血清标志物，MMP-9高血清水平能够预示肿瘤的复发。Hu等^[19]又通过构建MMP-9 siRNAs（MMP-9小干扰RNA）将其转染到卵巢癌HO8910PM细胞中，利用RT-PCR和Western blot技术检测其表达情况，结果发现MMP-9 siRNA降低了癌细胞的侵袭和黏附能力。Li等^[20]研究发现MMP-9在卵巢癌中的表达显著高于卵巢非恶性肿瘤，且MMP-9表达的增加与卵巢癌的细胞分化程度、FIGO分期及淋巴结转移密切相关，而与卵巢癌组织类型无关，因此可以认为MMP-9表达的增加与卵巢癌的不良预后关系紧密。综上所述，MMP-9是卵巢癌潜在的预后因素，可能成为卵巢癌新的治疗靶点，通过下调MMP-9的表达来提高卵巢癌患者的预后有望成为一个有效的治疗措施。从而得出MMP-9的过表达促进卵巢癌的疾病发展、浸润和转移。

据研究发现，除上述以外，基质金属蛋白酶家族中其他成员也与卵巢癌的发生、发展、侵袭及转移显著相关。Shiomi等^[21]发现MT1-MMP在大多数癌症的侵袭和转移中通过激活proMMP-2（酶原型的MMP-2）和降解细胞外基质而起着重要作用；Qiu等^[22]研究发现雌激素通过调节MMP2和MMP3的表达，诱使卵巢癌SKOV3细胞的侵袭和转移；Stadlmann等^[23]认为MMP-8经过IL-1β上调后，进而促进卵巢癌细胞的侵袭和转移；Al-Alem等^[24]发现PKC信号通路的激活剂聚丙烯酸甲酯处理卵巢癌SKOV3细胞后，可使MMP7和MMP10的

表达均增加；Ghosh等^[25]研究发现ETS-1蛋白调节血管内皮生长因子诱使MMP-13在卵巢癌SKOV3细胞中的表达；Kaimal等^[26]研究表明用单克隆抗体选择性地封闭MMP-14可以抑制卵巢癌细胞的侵袭、血管生成和肿瘤生长；Lin等^[27]认为人白细胞抗原G（HLA-G）与肿瘤的侵袭、转移相关可能是依赖于卵巢癌细胞中HLA-G诱使MMP-15的表达。以上研究表明，基质金属蛋白酶家族成员在卵巢癌的发生、发展、侵袭及转移中发挥着巨大的作用。

基质金属蛋白酶组织抑制物（tissue inhibitorof metalloproteinases,TIMPs）对MMPs活性的调节发挥着十分重要的作用，现在已经有四个TIMP被发现，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4，TIMPs分子大约有40%是同源的，TIMP与活化的MMPs之间以1:1比例非共价结合，其结合程度很稳定，而且不可逆，因此TIMPs能够抑制MMPs的活性。已经有研究证实，TIMPs在调节细胞控制它的细胞外环境、细胞间的黏附、信号分子如生长因子、细胞外基质的重塑等方面起着重要的作用。TIMPs能够激活proMMPs（酶原型的MMPs），TIMP可与pro-MMP形成稳定的复合体并阻碍其自我合成，尽管每种TIMP都能抑制所有的MMPs，但研究发现TIMPs与酶原之间的相互作用具有特异性：pro-MMP-2（酶原型的MMP-2）与TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4能够相互作用，TIMP2对MMP2的活性特别重要，而MMP-9与TIMP-1或TIMP-3之间可以相互作用，TIMP1主要抑制MMP1、MMP3、MMP9。Davidson等^[28]应用免疫组织化学、核酸原位杂交及RT-PCR技术，发现在卵巢癌细胞渗出物中MMP-2的增加和TIMP的减少可能标志着转移表型的获得。Hu等^[29]利用RT-PCR技术检测了22例正常卵巢组织、21例卵巢良性肿瘤组织和48例卵巢恶性肿瘤组织中MMP-9mRNA、MMP-2mRNA、MMP-7mRNA及TIMP-1mRNA、TIMP-2mRNA、TIMP-3mRNA表达水平，结果发现MMP-9、MMP-2、MMP-7、TIMP-2、TIMP-3在卵巢恶性肿瘤组织中的表达均高于卵巢良性肿瘤组织及正常卵巢组织，还发现MMP-9的过表达及MMP-9与TIMP-1的表达失衡在卵巢癌的进展中发挥着重要作用。Rauvala等^[30]通过酶联免疫吸附实验发现术前血清中TIMP-1浓度的提高与卵巢癌的侵袭行为有关。Velinov等^[2]认为TIMPs表达的增加对抗肿瘤的进展导致MMPs的活性受到抑制，同时还保留了细胞外基质的完整性。Gershtein等^[31]发现血清中MMP-7、MMP-9和TIMP-1表达水平与卵巢癌患者原发肿瘤的大小呈正相关。虽然上述结论不太一致，但上述结果均表明，MMPs/TIMPs平衡的破坏可能与肿瘤的恶性表型相关，同时还与肿瘤的浸润和转移存在着密切关系。因此MMPs、TIMPs与卵巢癌的关系及其作用机制尚需进一步研究。

综上所述，基质金属蛋白酶在卵巢癌组织中表达水平很高，且发现MMPs与卵巢癌的肿瘤分期、恶性程度以及侵袭转移等显著相关，同时认为TIMPs在卵巢癌的侵袭及转移中也发挥了重要作用。MMPs和TIMPs平衡的紊乱可加速卵巢癌细胞的侵袭和转移，MMPs和TIMPs可能成为探究卵巢癌生物学行为的敏感标志物，对临床早期诊断卵巢癌和判断卵巢癌的预后有着很重要的意义，为临床选择合理有效的治疗方案提供有效的指导。我们课题组前期研究发现^[32]，Hedgehog信号通路的异常活化促进卵巢癌的侵袭和转移，并且发现Hedgehog信号通路激活后很可能是通过其下游靶基因MMP-7调节卵巢癌的侵袭和转移。而对于Hedgehog信号通路激活后是通过何种途径调控其下游靶基因MMP-7的，目前并不清楚，我们推测Hedgehog信号通路激活后很可能是通过其终末转录因子GLI1/GLI2与MMP-7基因的启动子区域DNA结合后调控MMP-7的表达，从而进一步调控卵巢癌的侵袭和转移，有待于进一步研究阐明。我们相信通过进一步探索MMPs、TIPMs的调控机制对于靶向抑制卵巢癌的发生、发展、侵袭及转移有着十分重要的临床意义，为卵巢癌患者的早期诊断和治疗，降低患者的死亡率，提高患者的生存率提供了前景。