巨噬细胞是机体的免疫细胞，在宿主的免疫防御及维护组织稳态方面发挥着重要作用^[1]。组织中的巨噬细胞及炎性巨噬细胞均起源于骨髓干细胞^{[2, 3]}，包括两种类型：经典活化的M1型（classically activated macrophage, caMphi）及替代活化的M2型（alternatively activated macrophage, aaMphi）^[4]。M1型受到Th1分泌的细胞因子，如干扰素-γ（interferon-γ, INF-γ）、细菌脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）及Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）的调控，其特征是可分泌包括IL-6、IL-12、IL-23及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）在内的促炎性因子。此外，肿瘤特异性抗原的呈递需要由M1型巨噬细胞所高表达的主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex）Ⅰ类及Ⅱ类分子。因此，M1型巨噬细胞被认为是具有杀伤细菌及肿瘤细胞并可分泌多种促炎性细胞因子的细胞。而M2型巨噬细胞与M1型的作用截然相反，其被认识是一种具有抗炎及致癌作用的细胞。M2型巨噬细胞又可被进一步划分为M2a、M2b、M2c及M2d亚群。Th2分泌的细胞因子，如IL-4及IL-13可刺激巨噬细胞转化为M2a亚群，TLRs及免疫复合物可诱导其转化为M2b亚群，IL-10则可刺激其转化为M2c亚群。

近年来研究发现，肿瘤间质中的巨噬细胞是一类被称之为肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）的重要炎性反应细胞，其表现出与M2型巨噬细胞相似的功能，隶属于巨噬细胞M2d亚群^{[5, 6]}，可为肿瘤的生长、存活及血管的新生创造适宜的微环境^[7]。尽管过去的一些研究证实TAMs是抗炎性表型，但近几年的大量研究证明，活化的TAMs可产生多种促炎性细胞因子，如IL-6等^[8]，而这些因子影响着肿瘤细胞周期及凋亡抑制^[9]。此外，临床研究亦表明，表现为高TAMs密度肿瘤患者的无复发存活率及总存活率均显著低于低TAMs密度肿瘤患者^[10]。因此，肿瘤间质中的TAMs对于癌症患者来说，是一个非常不利的预后 因素，也可能是一个潜在的临床预后指标。

有研究认为TAMs可通过调节肿瘤微环境，进而直接或间接影响肿瘤细胞的转移过程^[11]。Sierra-Filardi等研究发现，肿瘤细胞血管内渗的发生与乳腺肿瘤中的TAMs有关，从而证实了TAMs可促进肿瘤转移这一观点^[12]。有研究者提出，起源于肿瘤及肿瘤微环境的内在与外在的信号均在积极配合肿瘤细胞的转移过程。肿瘤微环境中的基质组分可调节TAMs的功能，以提高肿瘤细胞的转移存活率。已有研究证明，多功能蛋白聚糖是一种大型的硫酸软骨素蛋白多糖（chordroitin sulfate proteoglycans, CSPG），其多在恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤进展密切相关，并可活化巨噬细胞。如Kobayashi等证明Lewis肺癌细胞可产生大量的多功能蛋白聚糖，且此种聚糖能够经由TLR-2/TLR-6来活化巨噬细胞，并增强转移性肿瘤的生长^[13]。巨噬细胞是组织蛋白酶、基质金属蛋白酶及丝氨酸蛋白酶等蛋白水解酶的主要分泌细胞，研究者已证实这些巨噬细胞源性蛋白酶可降解其周围的细胞外基质，从而帮助肿瘤细胞的入侵。此外，Gocheva等证实TAMs衍生的组织蛋白B及S在肿瘤侵袭中发挥着重要作用^[14]。由此可知，TAMs可通过调节肿瘤微环境，影响肿瘤细胞的转移，其主要通过帮助转移前微环境的形成、免疫抑制作用及影响肿瘤干细胞的自我更新来实现对肿瘤微环境的调控的。

肿瘤转移的过程需经多个步骤，在转移性肿瘤细胞定植之前，二级器官的局部微环境已发生了早期变化，研究者称之为“转移前微环境”。最新研究表明，巨噬细胞的募集对转移性细胞的存活及转移前微环境的形成至关重要。如Gil-Bernabé等发现，肿瘤衍生的组织因子，包括凝血因子Ⅲ（coagulation factor Ⅲ）、CD142等可在转移位点上通过募集CD11b⁺/CD68⁺/F4/80⁺/CX3CR1⁺巨噬细胞来提高后续肿瘤细胞的存活率^[15]。Solinas等证实，原发性肿瘤可通过分泌VEGF-α、TNF-α及TGF-β，促进肺中S100A8及S100A9蛋白的表达。这两个蛋白可诱导巨噬细胞抗原1（macrophage antig en 1, Mac1）的阳性髓样细胞在转移前微环境中的募集。此外，这些因子与特异性抗体间的作用，阻断了Mac1阳性髓样细胞的浸润及肿瘤细胞从原发性肿瘤到肺的转移^[16]，证实了S100A8与S100A9蛋白在转移前微环境的形成中发挥的重要作用。Casazza等发现S100A8与S100A9可诱导血清淀粉样蛋白（serum amyloid protein, SAP）A3，在肺泡巨噬细胞及内皮细胞内的表达^[17]。 血清淀粉样蛋白A3及S100A8通过使TLR4与MD-2衔接成为存在于肺血管内皮细胞中TLR4的协同受体，进而增加血管通透性^{[18, 19]}。在靶器官中，肿瘤细胞会优先转移至脉管系统的高渗透性区域中，因此他们的发现针对巨噬细胞依赖性的肿瘤细胞转移过程提出了一种新的研究机制。

从免疫监视下逃逸出的肿瘤细胞是调控肿瘤生长、存活及转移的关键细胞之一。TAMs呈递抗原的能力较差，且其可释放免疫抑制因子IL-10与TGF-β等，从而抑制了T细胞的免疫应答^[20]。如Zaynagetdinov等观察发现，由活化的单核细胞分泌出的TNF-α与IL-10显著诱导了细胞程序性死亡配体-1（programmed cell death ligand-1, PD-L1）的自分泌^[21]。阻断PD-L1与特异性抗体便可改善特异性T细胞的免疫力，这表明PD-L1的存在会限制T细胞消除肿瘤细胞的能力。Gordon等研究发现，虽然人卵巢癌中调节性T细胞数量表现为显著增加，但TAMs产生了趋化因子CCL22，其作为CCR4的配体之一，可将Tregs转运到肿瘤中^[22]，进而抵消了T细胞介导的免疫应答作用^{[19, 20, 21]}。

癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs的）代表了一种具有自我更新能力并可产生恶性后代肿瘤的癌细胞群体。由于CSCs对化疗药物存在抵抗力，因此也成为了控制肿瘤复发的关键所在^[23]。已有报告提出，TAMs可通过细胞因子、趋化因子、生长因子与胞外基质分子组成的复杂网络，同时控制CSCs的自我更新能力与耐药性。如Yi等^[24]发现，胶质瘤源性细胞可比胶质瘤细胞产生更高水平的CCL2、CCL5、VEGF-α及神经降压素，这表明CSCs通过分泌巨噬细胞趋化因子在TAMs的募集过程中发挥了重要作用。另一项研究也通过表皮生长因子信号通路的旁分泌循环模式，提出TAMs在CSCs自我更新中的多重作用。如Yang等在报告中提出，在小鼠的乳腺癌细胞中，TAMs可通过活化EGF信号促进STAT3的磷酸化，并诱导了维持肿瘤细胞CSCs表型的SOX-2表达^[25]。肿瘤微环境中的基质成分也可调节TAMs协助CSCs自我更新的功能。如Okuda等在报告中提到，产生自转移性乳腺CSCs的透明质酸，促进了TAMs与CSCs间的相互作用，进而由TAMs分泌出血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）BB活化成纤维细胞，而成骨细胞通过诱导成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors, FGF）7与9的表达，协助CSCs的自我更新，提高肿瘤侵袭并转移到骨微环境中的能力^[26]。

越来越多的证据指出，TAMs的累积与临床预后不良及抗癌疗法密切相关^[27]，其部分原因是TAMs的免疫抑制与致癌活性。基于这些发现，TAMs正在成为肿瘤治疗干预的一个“魅力靶点”。

目前，靶向TAMs的癌症疗法的主要策略为：抑制巨噬细胞的募集，使致瘤M2型向抗肿瘤M1型转化及抑制TAMs的存活。肿瘤及间质衍生的趋化因子（chemokine, CK）促进了巨噬细胞募集到肿瘤内。因此，通过调节CK来抑制巨噬细胞的募集或许可成为一个有效的癌症疗法。目前已有研究表明，CK CCL2与宾达利（Bindarit）的药理抑制作用可显著减少巨噬细胞的募集并抑制肿瘤生长^[28]。血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）2的选择性抑制则可与特异性抗体一起有效降低巨噬细胞的浸润与肿瘤生长^[29]。同时，靶向细胞集落刺激因子（colony-stimulating factor, CSF）1受体的疗法也可能是另一种用于调控肿瘤内巨噬细胞数目的新策略。

标准的M1型巨噬细胞具有抗肿瘤活性，因此将促进肿瘤的M2型巨噬细胞转化为杀肿瘤细胞的M1型巨噬细胞，似乎是癌症疗法一个更佳的潜在手段。一些研究发现，某些TLRs的活化可使得M2型巨噬细胞转化为杀肿瘤细胞的M1型巨噬细胞。如Shime等发现，在荷瘤小鼠中，TLR3通过活化Poly（I:C）迅速诱导促炎性细胞因子的产生，并随之加速M1型巨噬细胞的产生。唑来膦酸（Zoledronic acid）是一种治疗癌症的临床药物，已发现其可通过将巨噬细胞由M2表型还原为M1表型以抑制自发性乳腺癌的发生^[30]。Zhang等在报告中提出，M2型巨噬细胞转化为M1表型可有效抑制乳腺肿瘤的生长，并抑制瘤内血管的生成^[31]。此外，Rolny等最近证实，富含组氨酸的糖蛋白（histidine-rich glycoprotein, HRG）通过诱导巨噬细胞转化进而抑制了肿瘤的生长与转移，并通过下调胎盘生长因子（placental growth factor, PlGF）使得血管正常化^[32]。

在侵袭性肿瘤中，TAMs是肿瘤微环境的重要组成部分，且其向肿瘤组织中的转移是肿瘤恶性发展的一个关键的步骤。巨噬细胞的浸润与极化受到肿瘤细胞及肿瘤微环境中多重特征信号的调控。在TAMs与肿瘤微环境间直接或间接的相互作用之下，TAMs合成并释放出各种各样的生长因子、细胞因子、趋化因子、细胞外基质成分及蛋白酶。这些TAMs源性的因子随后促进基质重塑、血管再生、抗免疫应答反应及肿瘤恶化。CSCs对化疗药物的抗性也与TAMs相关联。因为TAMs的高度渗入与患者的不良预后及治疗失败相关，所以TAMs向抗肿瘤M1表型巨噬细胞的重新编程，可有效抑制TAMs的募集及抑制TAMs的存活，有望成为一种新型癌症疗法。