大剂量甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）加亚叶酸钙（calcium folinate, CF）结合三联鞘注是治疗儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）髓外白血病的主要手段。大剂量MTX化疗后出现急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是其严重并发症。在影响MTX体内蓄积及肾毒性的众多因素中，药物相互作用占重要地位，而国内有关这方面的研究较少。所以本文回顾性收集我院行大剂量MTX化疗的儿童ALL患者的临床资料，探讨联合用药对大剂量MTX化疗肾毒性及MTX血药浓度的影响，为临床防范大剂量MTX毒性反应和提高治疗安全性提供参考。

本文资料来源于广西医科大学第一附属医院儿科2012年9月至2014年9月住院的178例ALL患者，行大剂量MTX化疗共计633例次。根据儿童ALL诊疗建议^[1]，将患者按年龄、白细胞计数、免疫分型等因素分为低危型、中危型和高危型，于巩固治疗达到完全缓解后，血象及肝肾功能无异常时开始行大剂量MTX化疗。

根据患者疾病类型每个疗程使用MTX剂量 3~5 g/m²，1/6量（不超过500毫克/次）作为突击量在30 min内避光快速静脉滴入，余量于23.5 h内避光均匀滴入。突击量MTX滴入后1 h，行腰椎穿刺+三联（0.9%氯化钠溶液10 ml+MTX 12.5 mg+阿糖胞苷35 mg+地塞米松5 mg）鞘内注射1次。开始滴注MTX 36 h用CF解救，按体表面积首次剂量为30 mg/m²，之后15 mg/m²，每6 h一次，其后根据MTX血药浓度监测结果进行调整^[2]。均于化疗前一天开始行碱化尿液，化疗当天和用药后3天大量水化、碱化尿液^[1]。在行大剂量MTX同时，每晚顿服硫鸟嘌呤片50 mg/m²，共7天。

MTX血药浓度自开始滴注MTX 48 h监测，取血浆置于血药浓度测定仪（西门子公司，型号Viva-E）进行检测，以后每隔24 h监测1次，直至MTX血药浓度降至安全范围（＜0.2 μmol/L）。

依据改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）AKI指南^[3]，患者符合以下情况之一即可诊断AKI：（1）48 h内Scr升高超过26.5 μmol/L；（2）7天内Scr升高超过基线1.5倍；（3）尿量持续6 h以上每小时＜0.5 ml/kg，并根据Scr和尿量对AKI严重程度分为轻度、中度和重度。

青霉素类、非甾体类抗炎药（NSAIDs）及质子泵抑制剂（PPIs）等是儿童ALL患者的常用药物，此类药物与MTX联用时易导致MTX肾毒性增加或延缓MTX的清除^[4]。本研究统计在大剂量MTX化疗前一天、化疗当天和用药后3天内是否全身应用上述药物，不包括皮试和局部外用等用法。在633例次大剂量MTX治疗中，有84例次联合应用了哌拉西林、布洛芬和奥美拉唑等药物，见表 1。

表 1 与甲氨蝶呤联用药物一览 Table 1 Combination drugs with MTX

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采用SPSS 22.0软件分析，计数资料比较采用χ²检验，计量资料比较采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

联合用药组AKI总体发生率明显高于对照组（P＜0.05），表现在中度和重度AKI发生率明显增加（P均＜0.05），见表 2。

表 2 联合用药组与对照组患者AKI发生率比较 [n(%)] Table 2 Comparison of AKI incidences between combination group and control group [n(%)]

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联合用药组各时间点MTX血药浓度明显高于对照组（P＜0.05），MTX血药浓度降至安全范围所需天数明显长于对照组（P＜0.05），见表 3。

表 3 联合用药组与对照组患者MTX血药浓度比较 Table 3 Comparison of MTX blood concentrations between combination group and control group

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MTX主要以原型经肾脏排泄，包括肾小管分泌和肾小球滤过等过程，MTX与其他药物间的相互作用主要是发生在肾小管分泌过程^[5]。青霉素类如阿莫西林、哌拉西林、氨苄西林等可竞争性抑制人有机阴离子转运蛋白（hOAT）介导的MTX转运，使MTX从肾小管分泌减少，引起MTX体内蓄积，全身毒性增加^[6]。NSAIDs与MTX联用时，可通过与MTX竞争hOAT如hOAT1、hOAT3、hOAT4^[5]或多药耐药蛋白（MRP）如MRP2、MRP4^[7]等转运蛋白，从而减少肾小管对MTX的分泌，使MTX排泄减少。目前，MTX常与NSAIDs联用治疗自身免疫性疾病，但由于MTX口服剂量极低，因而较为安全^[8]。PPIs类如奥美拉唑和泮托拉唑可能通过抑制近曲小管乳腺癌耐药蛋白（BCRP）减少MTX分泌，使血清MTX水平升高而增加毒性^[9]。磺胺类药物则可能通过竞争结合血浆蛋白使游离MTX浓度增高^[4]。其他可能引起MTX排泄延迟的药物还包括丙磺舒、水杨酸类、氯霉素等，但在本资料中未见有联用。

MTX肾毒性的机制主要是MTX及其代谢产物7-羟基-MTX（7-OH-MTX）沉积于肾小管，形成结晶性肾病变^[10]。本研究结果，提示联用后MTX排泄延缓，肾毒性发生风险相应增加。为确保儿童ALL治疗的安全性，临床应用时应注意避免这些药物与大剂量MTX的合用，必须联用时应密切监测MTX血药浓度和肾功能变化。一旦发生AKI，需积极处理以减少严重并发症，措施包括加大CF解救剂量，加强水化、碱化和保护消化道黏膜等支持治疗，对于肾脏严重受损及MTX血药浓度明显升高者，应及早采取高通量血液透析进行治疗^[11]。

本研究中，对照组的AKI发生率为8.9%，且部分MTX血药浓度高于文献报道的数值（正常排泄时48 h MTX血药浓度在0.1~1 μmol/L，96 h MTX血药浓度在0.1 μmol/L以下）^[12]。说明MTX蓄积和肾毒性的发生除了与合并用药有关外，还可能与其他因素有关。有研究表明，当患者存在第三空间（如胸腔积液、腹水或手术后的伤口积液等）^[13]或亚甲基四氢叶酸还原酶677CC基因表型^[14]时较易发生MTX排泄延迟，肾毒性发生风险增加。因此，当存在这类危险因素时，行大剂量MTX化疗必须谨慎。