酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor， TKI）作为一类针对酪氨酸激酶的分子靶向治疗药 物，已成为慢性髓系白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）患者药物治疗的首选。近年来出 现了合并慢性HBV感染的CML患者接受TKI治疗 后发生乙肝再激活的报道，引起医疗工作者对该 药物靶向外不良反应的关注。基于此，本文通过 报道1例CML患者在服用第一代TKI伊马替尼的过 程中发生乙肝再激活的病例，并复习近年来相关 文献报道，并初步探讨其发生机制及防治措施， 旨在提高医疗工作者对其的认识。 1 病例资料

男，72岁，2012年5月确诊CML（慢性期）， BCR-ABL融合基因阳性（P210）。既往慢性乙 型病毒性肝炎病史20余年，未曾治疗。入院查 ALT、AST正常，HBsAg、HBeAb、HBcAb阳 性，HBV-DNA定量<10³ copies/ml，腹部B型超声 示肝脏形态正常，脾大。给予患者口服伊马替尼 400 mg/d治疗，用药3月后获得主要分子生物学 反应（MMR），6月后获得完全分子生物学反应 （CMR）。患者用药期间（2012.5—2013.3）每 2月检测肝功能均正常。2013年4月，患者开始出 现乏力、腹胀、纳差、尿黄、肤色发黄，ALT 754 u/L，AST 961.9 u/L，TBIL 397.4 μmol/L，凝血功 能示PT 52.6 s，腹部B型超声示肝脏体积缩小， 胞膜欠光滑，门静脉内径1.4 cm，腹盆腔积液， HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性，HBV-DNA定量 9.25×10⁵ copies/ml，HAV、HCV、HEV、CMV、EBV病毒筛查均无现症感染证据。该患者出现的 重症肝炎考虑为乙肝病毒再激活后导致的肝功能 损害。立即停用伊马替尼，加用恩替卡韦联合阿 德福韦酯抗病毒治疗，同时予保肝、退黄、输注 新鲜血浆等支持治疗，但患者肝功能损害病情进 行性恶化，3周后死亡。 2 讨论

慢性乙肝携带者接受免疫抑制治疗或化疗后 出现HBV-DNA浓度上升为使用前的10倍以上， 或HBV-DNA绝对值＞1×10⁹ copies/ml，或者HBVDNA 从阴性转为阳性被定义为乙肝再激活。本文 报道的病例中，肝功能损害的同时，血清HBVDNA 水平较用药前上升超过百倍，同时，未发 现其他可能导致急性肝功能损害的临床证据，停 用伊马替尼后，虽然经过积极的保肝支持治疗， 其肝功能损害未能如常见的药物性肝炎般自行恢 复。所以，我们认为本例患者的肝功能损害与乙 肝再激活有关。乙肝再激活有免疫抑制的过程， 而伊马替尼作为经典的肿瘤靶向药物是通过抑制 肿瘤细胞过度活化的酪氨酸激酶活性而起到抗肿 瘤效应，其是否也有免疫抑制的效应呢？除中性 粒细胞之外，T细胞、B细胞、NK细胞、DC细 胞以及巨噬细胞均需酪氨酸激酶参与细胞信号转 导。而这些天然免疫及获得性免疫细胞均参与控 制HBV病毒清除及肝脏免疫损伤。理论上，TKI 会通过对这些细胞的信号转导的抑制起到免疫调 节作用。有体外研究发现对伊马替尼以及其他TKI 通过抑制Src家族激酶LCK活性而抑制T淋巴细胞 的增殖和活化^[1]，此外，还有研究发现伊马替尼对 NK细胞、DC细胞的成熟和功能也有抑制作用^[2]。 这些结果提示伊马替尼有可能也是一种免疫抑制 剂。但是，最近对长期服用伊马替尼的慢性髓系 白血病患者的免疫细胞数量及功能检测发现，患 者用药前后的骨髓外周血中T细胞、B细胞、DC的活化不受用药的影响^[3]。体内与体外实验结果的不 一致可能与体外培养缺乏药物的清除机制、免疫 细胞接受伊马替尼作用的时间不同有关。同时可 能与伊马替尼仅对记忆细胞毒性T淋巴细胞有抑制 作用，而对未致敏的T淋巴细胞没有影响^{[4, 5]}有关。 此外，伊马替尼的免疫增强效应也被一些研究所 证实：接受伊马替尼治疗后获得缓解的患者可以 产生抗肿瘤的CD4 T淋巴细胞^[6]以及抗肿瘤的B淋 巴细胞及其抗体^[7]。但目前尚缺乏伊马替尼或其他 TKI对乙肝免疫细胞的研究，所以TKI如何导致乙 肝再激活以及如何导致激活后的肝脏损伤还有待 进一步研究。

尽管机制还不清楚，但是从已经报道的文献 及病例看，TKI导致乙肝再激活是客观存在的。我 们检索了国内外文献报道的CML患者在使用TKI过 程中发生乙肝再激活的病例^{[8, 9, 10, 11, 12, 13]}，见表 1。有以下 特点：（1）男性患者占绝大多数，占90%，均为 中老年人；（2）治疗前均为HBV携带者；（3） 从服用TKI到发生乙肝再激活时间长短不一，从3 月到53月不等，中位时间为13月；（4）除1例未 达细胞遗传学或分子生物学缓解、2例未提及外， 其余7例患者在发生乙肝再激活时，CML本病均至 少达到PCyR或MMR；（5）再激活发生后，是否 停用TKI与患者疾病转归无明显相关性（4例未停 药者均取得良好预后，而6例停药者3例死亡）。 化疗后乙肝病毒再激活的研究已经开展了几十 年，男性、高HBV-DNA载量、低龄、化疗前高 HBV-DNA载量、HBeAg阳性是目前普遍认同的再 激活危险因素^[14]，而在上述CML发生乙肝再激活 的患者中男性占绝大多数，这与上述结果相似。 但从年龄分布来看，上述10例患者多以中老年人 为主，中位年龄51.2岁，与低龄好发不相符，可能 与CML好发于中老年人有关。与化疗后发生乙肝 再激活相似，从TKI用药到发生乙肝再激活时间长 短不一，但70%患者在慢粒获得缓解后出现肝脏损 害。基于有研究证实使用伊马替尼获缓解后其T、 B淋巴细胞的抗肿瘤效应会增强^{[6, 7]}，可能是由于参 与乙肝病毒免疫清除的免疫细胞活性亦增强进而 导致患者肝脏损害。对接受化疗的患者目前已经 有成熟的乙肝再激活的防治方案^[15]，而对接受TKI 的患者，其乙肝再激活的防治措施还没有指南或 共识达成。就目前仅有的临床病例资料，结合目 前关于化疗致乙肝再激活的防治经验，提出如下 几点设想：（1）对于接受酪氨酸激酶抑制剂治疗 的CML患者，用药前需常规进行乙肝两对半的筛 查。（2）有学者提出对所有HBsAg阳性的CML患者在使用伊马替尼治疗过程中行预防性抗病毒治 疗^[12]，但TKI致乙肝再激活的发生率较传统化疗及 生物制剂低，对所有HBV慢性感染的CML患者行 预防性抗病毒治疗的成本效益比需要更多研究来 阐明。鉴于乙肝再激活后可能发生致死性的爆发 性肝炎、肝衰竭，建议对高危的患者^[16]（用药前高 HBV-DNA载量、HBeAg阳性、需联合化疗）行预 防性抗病毒治疗，没有进行预防性抗病毒治疗的 患者，则需要密切监测。（3）对于已经发生乙肝 再激活的患者，需及时加用抗病毒药物；对于爆 发性肝炎、肝衰竭患者，若条件允许，应积极行 肝移植手术。

表 1 CML患者接受酪氨酸激酶抑制剂发生乙肝再激活患者临床特点 Table 1 Clinical characteristics of hepatitis B reactivation induced by tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myelogenous leukemia

表选项

总之，存在乙肝病毒慢性感染的患者在接受 酪氨酸激酶抑制剂后有发生乙肝病毒再激活的可 能，当对其发病机制、高危因素等方面进行探 讨，采取防治措施。