c-Myc基因在许多肿瘤中表现为基因重排及表达增强，在细胞增殖、分化、凋亡及恶性转化中发挥重要作用^[1]。其表达产物c-Myc蛋白是含有螺旋-环-螺旋(helix-loop-helix, HLH)和亮氨酸拉链(leucine-zipper, LZ)结构域的转录调节因子，其下游靶点及功能的研究已引起广泛关注。c-Myc的下游靶基因Myc-induced nuclear antigen with a molecular mass of 53 kDa（Mina53），定位于3q11.2，在近转录起始区域含有E-box位点。c-Myc通过HLH-LZ结构域与Max结合形成异源二聚体，该二聚体可与E-box位点特异结合，启动基因转录^[2,3,4]。Mina53可通过调控细胞增殖、凋亡及分化，促进肿瘤发生发展，现就Mina53在肿瘤发生发展中的作用机制作一综述。 1 Mina53与肿瘤发生 1.1 Mina53过表达是肿瘤发生的早期事件

在NIH/3T3细胞中过表达Mina53可诱导细胞转化，将其转染至裸鼠中可诱发肿瘤，提示Mina53有致癌潜能^[5]。62%的肺癌患者在临床早期阶段就出现Mina53过表达，且Ⅰ期患者阳性率高于Ⅱ、Ⅲ期患者，提示Mina53过表达是肺癌进展中的早期事件^[5]。同样，Teye等^[6]发现不同分化程度的结肠癌及结肠腺瘤中均出现Mina53高表达，表明Mina53表达增高是结肠癌发生过程中的相对早期事件。上述结果说明Mina53参与肿瘤发生发展。 1.2  Mina53参与肿瘤发生的相关机制

研究显示，c-Myc可增加核糖体生物合成^[7]。近年来，研究发现核糖体具有参与DNA修复、细胞发育和细胞分化等核糖体外功能^[8]。胃癌、肝癌等肿瘤组织中发现部分核糖体蛋白基因高表达^[9,10]，提示核糖体蛋白可能通过执行某些核糖体外功能促使细胞癌变。

Mina53蛋白第128~271位氨基酸序列中，包含一个呈β折叠的JmjC结构域，是组蛋白去甲基化酶的催化域^[11]。染色质免疫共沉淀显示Mina53使三甲基化的组蛋白H3K9去甲基化，进而增强RNA聚合酶Ⅰ与核糖体RNA基因启动子区域的结合，导致核糖体RNA表达上升^[12]。同时，c-Myc蛋白在没有RNA聚合酶Ⅱ转录时，能够激活RNA聚合酶Ⅰ转录^[13]，也提示Mina53可能扮演着c-Myc作用的中间体角色。研究发现Mina53蛋白还通过参与核糖体前体颗粒组装调节核糖体的生物合成^[14]。Mina53可能通过参与组蛋白遗传调控和染色质重塑调节细胞周期。另外，Mina53还具有核糖体加氧酶（ribosomal oxygenase，ROX）活性，催化60S核糖体蛋白L27aHis-39的羟基化，调节转录和翻译，促进细胞生长^[15]。 2 Mina53与肿瘤进展 2.1  Mina53与细胞增殖Zhang等^[16]发现胃癌患者中Mina53表达明显增高，其表达水平与肿瘤浸润深度、TNM分期呈显著正相关。研究发现Mina53在具有侵袭性和转移性的结肠癌组织中的表达较强，这有助于发现散在分布的癌细胞以及淋巴结转移灶，指导系统治疗^[6]。低分化肝细胞肝癌患者Mina53的表达水平高于高分化患者，且与组织学分级相关^[17]。多项研究结果提示，Mina53与肿瘤临床分期密切相关，有助于判断肿瘤预后^{[18,19,20,21]}。

多数学者认为，Mina53具有促进细胞增殖的作用。体外实验证实，以特异性RNA干扰技术下调Mina53的表达，可明显抑制HeLa细胞、SW260细胞、NI H3 T3细胞、SGC7 9 0 1细胞和AGS细胞[2, 6, 22-23]的增殖。然而，Mina53在A549细胞中的作用存在争议：Zhang等^[24]通过特异性转染miRNA下调A549细胞系Mina53的表达，观察到细胞G1→S期阻滞，细胞增殖受到明显抑制，同时细胞的形态没有明显的变化；而Komiya等^[25]则通过上调Mina53表达，观察到细胞生长抑制现象，G0、G1期细胞增多。然而，多数A549细胞系本身就存在Mina53过表达^[24]，干扰或沉默其表达更能清晰反映其生物学功能，因此，我们更倾向于Zhang的结论，即Mina53促进A549细胞增殖。

Ki67与增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA），是目前临床应用广泛的细胞增殖标志物，多项研究发现Mina53与其表达具有一致性[16-17, 20, 26]。但与两者相比，Mina53在肿瘤组织中的表达范围更广，即一些处于G0期的肿瘤细胞可被Mina53标记，而Ki67和PCNA染色则为阴性，这可能是因为c-Myc在各个细胞周期中均有表达，而这两种标志物仅选择性表达于除G0期以外的各增殖期（G1、S、G2、M期）。此外，Mina53在各种正常组织中无表达或低表达[19, 24, 26],而Ki67在一些增殖活跃的淋巴滤泡生发中心细胞中亦呈阳性表达，Mina53则弱表达或不表达[6, 19]。由此，Mina53不仅反映细胞增殖状态，且更具肿瘤特异性，可特异地标记肿瘤细胞。 2.2  Mina53与侵袭转移

M i n a 5 3可参与调节细胞黏附及代谢，调控一些生长因子相关基因如肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、白介素6（interleukin-6，IL-6）等，进而参与细胞侵袭、转移^[5]。例如，许多肿瘤的发生进展都与HGF/c-Met信号通路的活跃增强有关。c-Met是HGF的特异性膜表面受体，与HGF结合后，其胞内的酪氨酸残基磷酸化并启动受体后信号转导过程，作用于β2连环蛋白，导致细胞间黏附作用减弱；并增加基质金属蛋白酶的表达，利于细胞外基质降解；此外，HGF还可激活Rho、Cdc42促进细胞运动^[27]。EGFR介导的MAPK通路调节细胞外基质的降解，Ras/Raf/MEK/ERK途径调节细胞运动，通过上调VEGF促使肿瘤新生血管生成。另外IL-6与其受体结合后通过JAK/STAT途径也可激活VEGF。由此，Mina53通过调控相关基因的表达作用于下游通路促进肿瘤细胞的侵袭转移。

然而，也有体外实验^[25]通过转染Mina53质粒的方法使其在H226B细胞中的表达上调，观察到侵袭性细胞数量减少，同时结合临床病理资料得出结论：过表达Mina53的人群较表达阴性者有更长的生存期，尤其是在Ⅰ期鳞癌患者中；并推测Mina53可能通过抑制细胞侵袭降低远处转移的发生率，从而改善了预后。虽然Mina53在H226B细胞中的表达情况未知，但临床资料却有很大的说服力。

我们认为，Mina53在不同肿瘤组织和细胞中可能通过调节不同的信号通路作用于不同下游靶点来实现对肿瘤侵袭转移的影响，发挥不同功能。 2.3  Mina53与细胞凋亡

Tan等^[26]发现胆管细胞癌中Mina53的表达水平明显高于癌旁组织；且表达水平与组织分化程度、TNM分期及淋巴结转移密切相关；同时Mina53与P53的表达具有相关性，Zhang等^[16]在胃癌的研究中也发现相似的现象。

P53是一种肿瘤抑制蛋白，可参与DNA修复过程维持基因组稳定；若DNA损伤不能修复，P53则启动细胞凋亡程序避免拥有不正常遗传资讯的细胞继续分裂生长；并可通过刺激抑制血管生成基因Smad4等表达抑制血管生成。但在多数肿瘤发生过程中会出现p53基因突变，导致其上述功能缺失进而促进Myc活化相关的肿瘤形成^[28,29]。p突变后细胞凋亡受到抑制，导致肿瘤形成，而Mina53可能通过c-Myc途径参与了此过程。c-Myc调控细胞凋亡是多途径、多因子参与的，如Fas/FasL途径、激活Bax诱导细胞色素C释放等，c-Myc诱导凋亡的具体机制因细胞种属和组织差异各不相同^[30,31]。Mina53作为Myc的靶基因，其在细胞凋亡中的作用机制尚需进一步探讨。 3  Mina53相关的信号通路

Mina53基因启动子中包含与NF-κB结合位点一致的序列，其表达可能与NF-κB信号通路及该信号通路诱导的环氧合酶2（cyclo-oxygenase-2，COX-2）的激活有关^[5]。在静息的细胞中，NF-κB与其抑制单位IκB形成复合体，以无活性形式存在于胞质中。当细胞受细胞外信号如肿瘤坏死因子、脂多糖等刺激后，I κB激酶复合体（I κB kinase, IKK）活化使IκB磷酸化，游离的NF-κB迅速移位至细胞核，与特异性κB序列结合，诱导相关基因转录。而COX-2可通过促进细胞增殖及血管生成参与肿瘤发生发展。

Teye等^[6]在结肠腺瘤中发现了Mina53的高表达，推测其表达增高可能与早期信号通路Wnt/APC/β-catenin受损有关。该信号通路在调控细胞增殖、运动、分化等功能中有重要作用，并与肿瘤发生、发展密切相关。异常激活可导致胞质内β-catenin大量积聚并进人胞核，与TCF/LEF结合，激活下游靶基因转录，从而诱导细胞恶性转化。c-Myc是Wnt/β-catenin信号通路的下游靶基因之一，而Mina53又是c-Myc的下游靶基因，且在多种肿瘤中c-Myc与Mina53有明显相关性，提示Mina53可能通过参与该信号通路发挥作用。 4 Mina53与肿瘤免疫

肿瘤的发生发展与机体免疫状态密切相关。研究发现多种肿瘤甚至癌前病变患者体内存在Th2细胞占优势的状态^[32,33,34]。Th2产生的细胞因子对Th1细胞增殖分化和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能具有抑制作用，即所谓Th2漂移，从而导致机体抗肿瘤免疫功能减弱，使肿瘤细胞逃逸免疫监视和免疫攻击。Mina53是IL-4和Th2分化倾向调控基因座Dice 1.2的遗传决定因子，抑制IL-4的同时控制了Th2偏倚，在辅助性T细胞分化中扮演重要角色^[35]。Mina53基因座的单核苷酸多态性，导致Th2细胞的分化倾向不同。因此，Mina53的免疫诱导功能也可能参与了肿瘤的发展，若能通过调节Mina53表达控制Th2偏倚，将有助于增强机体抗肿瘤免疫反应，提高肿瘤治疗效果。 5  展望

Mina53作为c-Myc的靶基因，在染色质及核糖体水平影响细胞的生长分化，参与早期肿瘤发生；并通过促进细胞增殖、参与细胞凋亡、肿瘤侵袭与迁移、调节肿瘤免疫等方面控制肿瘤进展。尽管Mina53作用机制还不十分明确，其在不同类型肿瘤中不同阶段其主要功能还有待进一步研究，但随着分子生物学的不断进展，人们将更加深入探究其参与肿瘤发生发展的具体机制，必将为肿瘤的早期诊断、疾病监测、临床治疗及预后判断提供有意义的线索和价值。