肺癌(lung cancer)是世界上最常见的恶性肿瘤 之一。据世界卫生组织国际癌症研究中心发布的 Globocan2012估计，2012年全球的肺癌新发病例大 约为182万例，死亡约159万例，居恶性肿瘤第一 位^[1]。早期肺癌症状不明显，确诊时大多已发展到 Ⅲ期或Ⅳ期，错过了最佳手术治疗时期，因此化疗 及靶向治疗就成为晚期肺癌的最主要治疗手段。

贝伐单抗和恩度都是近几年研究出来的抗肿 瘤血管生成药物。两种药物虽然都可以通过影响 血管内皮生长因子（VEGF）来抑制肿瘤血管的生 成，但两者的作用机制略有差别。贝伐单抗主要抑 制VEGF-A而发挥抑瘤作用，恩度则对VEGF-A和 VEGF-C均有抑制作用^[2]。目前国内外对这两种药 物在治疗恶性肿瘤的临床疗效及不良反应上均有 相关报道，Sandler等报道贝伐单抗联合化疗较单 纯化疗能够提高临床疗效，延长非小细胞肺癌的 疾病无进展生存期^[3]。恩度联合化疗也能显著提高 疾病治疗的客观疗效，延长生存时间、改善生活质 量^{[4, 5, 6]}。本研究经过统计分析，对2010年1月至2013 年6月就诊于郑州大学第一附属医院的肺腺癌患者 治疗效果进行回顾，进一步观察贝伐单抗/恩度联 合化疗治疗晚期肺腺癌的近期疗效和不良反应。 1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾性分析2010年1月至2013年6月郑州大学 第一附属医院收治的经病理学确诊的晚期肺腺癌 （ⅢB期或Ⅳ期）患者128例，入组患者病理类型 均为腺癌，高分化25例、中分化43例、低分化60 例，EGFR突变50例；至少有一个可供测量的病 灶；男61例、女67例；有吸烟史者44例；ⅢB期 58例、Ⅳ期70例；初治53例、复治75例；年龄在 40~78岁；Karnofsky评分＞70分；无明显化疗禁 忌证。化疗前完善血常规、肝肾功能、电解质、 心电图、肿瘤标志物、CT等常规检查，必要时行 MRI、骨扫描等影像学检查。ⅢB期患者中有25例 在治疗过程中联合放疗；紫杉醇加顺铂85例、紫 杉醇加奈达铂43例。各组间的年龄、男女比例、 分期、分化程度、放化疗结合数及初治人数等均 无统计学意义（P>0.05），见表 1。

表 1 三组晚期肺腺癌患者一般情况的比较 Table 1 The comparison of general condition among the three groups of advanced lung adenocarcinoma patients

表选项

单纯化疗组（化疗组）：紫杉醇175 mg/m²， 静脉滴注，d1，顺铂75 mg/m²或奈达铂75 mg/m²， 静脉滴注，d1；贝伐+化疗组（贝伐组）：贝伐单 抗7.5 mg/kg，静脉滴注，化疗前一天使用。首次 应用贝伐单抗输注时间应持续90 min，以后可缩短 至60 min，化疗药物同化疗组；恩度+化疗组（恩 度组）：恩度7.5 mg/m²，静脉滴注，连用14天， 每次滴注时间3~4 h，化疗药物同化疗组。以上方 案均21天为一周期。化疗前给予常规抗过敏、止 吐等处理，铂类充分水化，化疗期间若出现骨髓 抑制、消化道不适等不良反应给予对症处理。 1.3 观察指标及疗效评价

每化疗两周期复查肿瘤标志物、CT，进行 疗效评价。根据WHO实体瘤疗效评价标准分为 完全缓解（complete remission,CR）、部分缓解 （partial remission,PR)、病情稳定（stable disease, SD）、疾病进展（progressive disease,PD）。以 CR+PR计算客观缓解率（ORR），以CR+PR+SD 计算疾病控制率（DCR）。对获得CR或PR的患者 2周后再一次确认。化疗期间监测各治疗组的患者 所出现的不良反应，对不同用药组所出现的不良反应进行评价。 1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行统计分析。各组间一般 情况及不良反应的比较采用χ²检验，各组间疗效的 比较采用Ridit分析，P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 近期疗效

128例患者均完成至少2周期的化疗。化疗期 间疾病进展者更改化疗方案，按病情进展处理。 三组间近期疗效统计结果见表 2。恩度组的客观缓 解率和疾病控制率分别为31.8%和59.1%，均高于 单纯化疗组（分别为14.5%和39.5%），差异有统 计学意义（P=0.001，P=0.037）；贝伐组的客观缓 解率和疾病控制率（36.1%和80.5%）也较单纯化 疗组要高（P=0.000，P=0.02）。贝伐组与恩度组 相比，其客观缓解率及疾病控制率均较高，差异 有统计学意义（P=0.025，P=0.045）。

表 2 三组晚期肺腺癌患者间近期疗效的比较 Table 2 The comparison of short-term efficacy among the three groups of advanced lung adenocarcinoma patients

表选项

三组中最多见的不良反应主要有脱发、乏 力、血液毒性、消化道不适反应、肌痛、肝功能 损害等，其余还见皮疹、静脉炎、出血、高血 压、蛋白尿、周围神经症等。主要为Ⅰ、Ⅱ度不 良反应，Ⅲ、Ⅳ度不良反应少见。贝伐组有1例 患者于化疗期间出现严重咯血，中途停用贝伐 单抗改用其他方案继续治疗，按病情进展处理。 本实验主要就几种多见的不良反应进行比较分 析，结果三组间的不良反应差异无统计学意义 （P=0.115），见表 3。

表 3 三组晚期肺腺癌患者间不良反应的比较[n（%）] Table 3 The comparison of adverse reactions among the three groups of advanced lung adenocarcinoma patients[n(%)]

表选项

本研究比较了恩度联合化疗与贝伐单抗联合 化疗在治疗晚期非小细胞肺癌中是否存在差异。 研究结果提示贝伐单抗/恩度联合化疗较单纯化疗 均能够提高患者的客观缓解率及疾病控制率，这 与目前国内外很多研究已证实的贝伐单抗/恩度联 合化疗能显著提高晚期肺癌患者治疗的有效率和 疾病控制率^{[3, 7, 8, 9, 10, 11, 12]}是一致的；而贝伐单抗在控制疾 病进展方面则优于恩度（P<0.05）。本研究中贝 伐组的有效率和疾病控制率与Reynolds等^[13]的研究结果基本一致，但恩度组的疾病控制率较相关文 献报道^{[3, 10]}略低，可能与本研究中Ⅳ期及复治患者 数较多有关。牛牛等^[2]通过小鼠实验得出重组人血 管内皮抑制素（恩度）和贝伐单抗在体内实验中 均表现出了抑制肿瘤生长的作用，贝伐珠单抗的 作用更加明显（52.36% vs. 38.68%）。联合使用可 获得更好的效果（64.15%）。本临床观察所得结 果在一定程度上与该实验结论一致，但本研究对 象为人，而上述实验对象则为小鼠，在某些方面 可能仍会存在某些差别。由于经济原因和患者对 药物的耐受性限制，临床上极少有两种靶向药物 同时应用的案例，因此两药联合疗效是否有叠加 作用，尚待进一步临床研究。

有研究报道贝伐单抗联合化疗的不良反应较 单纯化疗重，主要表现在高血压、出血、血栓、 蛋白尿等^[14]。本研究除有1例严重咯血外，高血压 蛋白尿均较少见，可能与样本量较少或患者化疗 耐受性较好有关。本研究结果提示恩度/贝伐联合 化疗并未加重患者的不良反应（P0.05），患者 对恩度以及贝伐的耐受性良好。

病情进展的患者多数选择更改化疗方案继续 治疗，因此难以估计三组的远期疗效、生存率及 死亡率，但国内外多项研究^{[3, 15]}已表明靶向药物 联合化疗或单纯使用靶向药物能够提高患者生存 率，延长生存时间，尤其是针对存在基因突变的 患者。目前对于靶向药物的研究仍需要进一步深 入探讨。