肿瘤防治研究  2014, Vol. 41 Issue (09): 1045-1048
http://dx.doi.org/10.3971/j.issn.1000-8578.2014.09.019
中国气象学会主办。
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文章信息

崔利格，魏素菊
CUI Lige, WEI Suju
胃泌素及其受体拮抗剂对人胃癌细胞株MKN45增殖及TFF1、TFF3表达的影响
Review on Mechanism of Cytokines in Cancer-related Anemia
肿瘤防治研究, 2014, 41(09): 1049-1053
Cancer Research on Prevention and Treatment, 2014, 41(09): 1049-1053
http://www.zlfzyj.com/CN/10.3971/j.issn.1000-8578.2014.09.020

文章历史

收稿日期：2013-08-30
修回日期：2014-02-27
引用本文
崔利格，魏素菊. 细胞因子在肿瘤相关性贫血中的作用机制研究进展[J]. 肿瘤防治研究, 2014, 41(09): 1049-1053.
CUI Lige,WEI Suju. Review on Mechanism of Cytokines in Cancer-related Anemia. Cancer Research on Prevention and Treatment, 2014, 41(09): 1049-1053.
细胞因子在肿瘤相关性贫血中的作用机制研究进展
崔利格, 魏素菊    
050012 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤诊疗中心
收稿日期：2013-08-30；修回日期：2014-02-27
作者简介: 崔利格（1987-），女，硕士，住院医师，主要从事实体性肿瘤的化疗
通讯作者：魏素菊，E-mail：weisuju@126.com
摘要：目的 肿瘤相关性贫血是肿瘤发生发展过程中最常见的并发症，肿瘤患者的贫血类型呈多样性，因 影响红细胞生成或消耗的因素众多，如：慢性失血、溶血、铁代谢紊乱、肾功能不全、造血功能障碍 （骨髓抑制）、炎性反应因子数量的增加、肿瘤患者恶性消耗、促红细胞生成素相对不足等均可导致 贫血。目前肿瘤相关性贫血的具体发生机制尚未完全清楚，但炎性反应因子在肿瘤相关性贫血发生发 展过程中起着决定性作用，其中hePcidin、IL-6、TNF-α及EPO等细胞因子扮演着重要角色。改善肿瘤 患者的贫血状态，可以改善患者症状，提高患者生活质量，改善患者认知能力，增强患者社会能力， 成为临床医师越来越关注的焦点。
关键词： 肿瘤相关性贫血     hePcidin     IL-6     TNF-α     EPO    
Review on Mechanism of Cytokines in Cancer-related Anemia
CUI Lige, WEI Suju    
The Tumor Diagnosis and Treatment Center，Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050012，China
Abstract：Cancer-related anemia is the most common complication in the process of cancer development. The types of anemia in tumor patients are multifarious, because of many influence factors of producing or consuming red blood cells, such as, chronic blood loss, hemolysis, iron metabolism disorder, renal insufficiency, hematopoietic dysfunction (bone marrow suppression), an increase of inflammatory factors, malignant tumor consumption, relatively insufficient of erythropoietin, et al. The specific mechanism of cancer-related anemia is not yet clear entirely, but inflammatory factors play decisive roles in the occurrence and development of cancer-related anemia, thereinto, hePcidin, IL-6, TNF-a and EPO cytokines play important roles. Improving anemia status in tumor patients could improve symptoms, quality of life, cognitive ability and social ability.
Key words: Cancer-related anemia     hePcidin     IL-6     TNF-α     EPO    
0 引言

恶性肿瘤已成为目前影响人类健康的主要疾 病之一。贫血，肿瘤患者在疾病进程中最常见的 并发症之一，不仅显著降低患者的生活质量，影 响肿瘤患者的治疗，而且影响了疾病预后，缩短 患者生存期。最近研究证实，有多种因素参与了 肿瘤相关性贫血的发生，如：炎性反应因子数量 的增加、促红细胞生成素相对不足、慢性失血、 溶血、铁代谢紊乱、肾功能不全、造血功能障碍 （骨髓抑制）、肿瘤患者恶性消耗等。虽然目前 肿瘤相关性贫血的具体发生机制尚未完全清楚， 但细胞因子在其中扮演了重要的角色。 1 细胞因子概述

为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物 的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别 是免疫细胞，合成和分泌许多种微量的多肽类因 子。它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理 过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有 可能引起发烧、炎性反应、休克等病理过程。 这样一大类因子已发现的有上百种，统称为细 胞因子。细胞因子（cytokine)是指主要由免疫细 胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多肽。许 多细胞因子是根据它们的功能命名的，如白细 胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子(TNF)、红细胞生成素 （EPO）等。在免疫应答过程中，细胞因子对于 细胞间相互作用、细胞的生长和分化有重要调节 作用。基因工程、细胞工程的研究，成为当今基 础免疫学和临床免疫学研究中一个活跃的领域。 2 细胞因子与肿瘤相关性贫血

在基因组学及分子生物学的研究过程中， 发现炎性反应在肿瘤发生发展过程中起着决定 性作用[1]。肿瘤微环境中的细胞因子(如I L- 1、 TNF、IL- 6、IL-23)和转录因子(如AP-1、NF-kB、 STAT3)控制了肿瘤信号通路的中心，以促进肿瘤 生长和发展作为靶标，在炎性反应和肿瘤生长过 程中都起到重要作用。而细胞因子的释放也参与 肿瘤相关性贫血的发生。这些细胞因子可以抑制 红系祖细胞的增殖和分化，导致促红细胞生成素 分泌减少，降低促红细胞生成素的敏感度，导致 铁利用障碍，使红细胞寿命缩短，而红细胞的生 成不足以代偿红细胞生存时间的缩短，从而导致 贫血的发生[2]。 2.1 hePcidin与肿瘤相关性贫血

hePcidin是2000年发现的重要的铁调节激素，它 是一种25氨基酸肽，是肝脏分泌的一种抗菌多肽， 是机体铁稳态调节中关键性的负性铁调节因子，是 肠铁吸收的负调节子，具有抑制肠道铁吸收和可能 促进铁在网状内皮系统中滞留等作用[3]。hePcidin 进入血循环后与铁输出细胞(巨噬细胞、肠上皮细 胞、肝细胞)表面的跨膜铁输出蛋白(ferroportin， FPN)结合，启动hepcidin—FPN复合物的内化、降 解，导致铁从十二指肠的吸收减少，巨噬细胞从 衰老的红细胞摄取的铁不能被释放，或者释放减 少，进而引起血清铁下降，负反馈抑制位于上皮 细胞肠腔侧的铁吸收蛋白HCP1和DMT1的表达， 从而抑制肠铁吸收[4]。机体主要通过控制十二指肠 铁吸收维持机体铁稳态。食物中血红素铁的吸收 主要依靠十二指肠游离面的HCP1。非血红素铁需 通过DMT1进入吸收细胞。铁跨过肠腔微绒毛膜进 入小肠细胞。小肠细胞基底膜的FPN1使铁从细胞 内释放进入血液循环系统。研究结果表明，低氧 组大鼠HCP1表达下降，其余铁吸收蛋白变化不明 显[5]。

hepcidin转录和翻译过程受多种细胞外信号 途径调节。IL-6和脂多糖类可以上调hepcidin的表 达。另外，自身铁含量增加、转录因子SMAD4、 骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein， BMP)也是上调hepcidin的因素。红细胞生成活 跃、铁缺乏、EPO等因素能下调hepcidin的表达。 有研究表明，炎性反应通过BMP-Smad1/5/8上调 hepcidin表达，激活素B（activin B）参与了这一 过程[6]。BMPs是属于TGF-β超基因家族中的细胞 激素，BMP6是主要调节hePcidin生成的内源性 BMP，BMP复合物有磷酸化作用，磷酸化的BMP 与Ⅰ型BMP受体结合，使SMAD1/5/8复合物磷酸 化，依次与SMAD4形成复合体，然后这个复合 体进入细胞核调节BMP基因的转录，从而调节 hepcidin表达而调节铁的代谢[7]。Maes等发现在多 发性骨髓瘤的患者中，增加BMP-2也同样可以调 节hepcidin的表达[8]。

炎性反应还可以通过BMP6-HJV-Smad4旁路 调节铁调素基因的表达。Hemojuvelin (HJV)是一 种磷脂酰肌醇锚定型膜蛋白，可作为BMP的共受 体专职调节铁稳态。HJV与Ⅰ型BMP受体结合， 同样通过激活BMP促进Smad (转化生长因子β家族 成员配体) 的磷酸化。这些活化的Smad可依次与 Smad4结合形成复合体，该复合体移动到细胞核刺 激铁调素基因的表达[4]。已经证明，使用BMP受体 的小分子抑制物dorsomorphin可以下调hepcidin的 表达，增加铁的水平[9]。

在缺氧、毒物等应急状态下，内质网可能激活 一个复杂反应系统UPR，这个系统可通过激活转录 因子AMP响应元件结合蛋白（CREBH）在内质网 中生成活化型CREBH-N，CREBH-N进入细胞核诱 导hepcidin的表达。有几项研究证明，无论是在体 内还是在体外，CREBH均是诱导hepcidin表达与转 录的关键因素 [7]。在炎性反应状态下，细胞因子也可 能通过ERK1/2信号转导通路影响hepcidin的表达 [7]。 2.2 IL-6与肿瘤相关性贫血 2.2.1 IL-6对正常造血的调控作用

白细胞介素-6（IL-6）是骨髓基质细胞所分泌 的多种细胞因子之一，具有广泛的生物活性，在 调节机体免疫、炎性反应、造血调控等过程中均 发挥重要的作用。Ikebuchi等[10]在1987年最先报道 了IL-6对造血细胞生成的促进作用。目前已有研究 证实IL-6可以作用于早期造血干细胞，促使骨髓中 红系和粒系的增生，增加外周血中性粒细胞、红 细胞和血小板数目。

IL-6是一种相对分子质量为26 000的糖肽，其 基因位于第7号染色体上[11]。IL-6是一种多效性细 胞因子，有多种生物活性，以自分泌、旁分泌、 内分泌3种形式对不同器官产生不同效应，当其与受体结合后，激活的下游信号具有促进细胞增 殖、分化、增强免疫反应及促进血细胞生成等多 重作用。IL-6在许多炎性疾病中高表达，如类风湿 性关节炎(RA)、肿瘤等。 2.2.2 IL-6与肿瘤相关性贫血

已知肝细胞表面存在IL-6受体，它可与IL-6 特异性结合并传递细胞内信号。目前许多研究显 示IL-6等细胞因子可导致贫血，主要是通过刺激 hepcidin合成影响铁代谢。IL-6是经JAK/STAT信 号通路调节hepcidin表达的，hepcidin基因的启动 子包括有磷酸化的STAT3二聚体的结合位点。然 而还需糖蛋白130(gP130)的参与才能发挥实际功 能，缺乏gP130可使IL-6对铁调素的诱导作用减 弱，说明在肝细胞膜上，至少是IL-6受体和gP130 复合物参与了IL-6的信号转导。IL-6受体本身缺 乏酪氨酸激酶活性，IL-6与sIL-6Rα结合，进而与 gP130结合引起gP130同源二聚体化，此时可招募 Janus激酶(Janus kinase，JAK)参与，JAK使gP130 胞质6个酪氨酸残基磷酸化，C端的4个酪氨酸残 基磷酸化后招募STAT3并使其磷酸化，磷酸化的 STAT3转位进入细胞核，激活基因的转录[7]。c-fos 癌基因，JunB肿瘤抑制蛋白均为激活的STAT的 靶目标[1]。近膜端的2个酪氨酸残基磷酸化可招募 SHP2，SHP2作为一种衔接蛋白，可介导激活RasRaf-MAPK信号途径，作为一种蛋白酪氨酸磷酸 酶，SHP2也可与IL-6信号的负反馈抑制物SOCS3 连接，通过抑制Jak及促进蛋白降解减弱IL-6信 号。因此SHP2在IL-6信号转导中也可以发挥负调 控作用。IL-6对hepcidin的激活效应需要STAT3的 参与。有研究显示STAT3基因剔除或使用siRNA干 扰使Stat3基因沉默都可导致IL-6对hePcidin的诱导 效应消失，单独使用STAT3而无IL-6处理也能诱导 HePcidin的表达，这充分说明STAT3介导了IL-6对 HePcidin的激活作用，并且处于IL-6信号通路的下 游[12]。Truksa等[13]研究发现IL-6通过激活信号转导 和转录STAT家族的成员调节铁调素。他们的实验 表明STAT3通过与位于铁调素基因近端启动因子 的保守的DNA部分结合激活铁调素基因的转录。 细胞因子(主要是IL-6)作用于肝脏，诱导肝脏合成 铁调节素hepeidin，可抑制肠吸收铁及网状内皮组 织释放铁，导致造血原料缺乏，从而导致铁代谢 紊乱，影响红细胞的生成，导致贫血的发生[14]。 铁是合成血红蛋白必需的原料，说明炎性反应诱 导的贫血是由hePcidin介导完成的[4]。Hohaus等[15] 报道Hepcidin在霍奇金淋巴瘤患者中明显升高，与 IL-6 显著正相关(P＜0.001)。有研究显示补充环孢 菌素（cyclosporin A，CSA） 抑制过度跑台运动大 鼠机体产生IL-6，补充环孢菌素组血浆IL-6下降了 50%，同时肝hepcidin mRNA峰值显著低于运动对 照组。这进一步说明运动后血IL-6增加与hepcidin 基因表达增强密切相关[16]。同样有研究显示，应 用IL-6受体抗体塔西单抗不仅显著降低hepcidin水 平，还可以逐步改善铁相关性参数，从而改善贫 血[17]。在刺激hepcidin水平方面，BMP与IL-6信号 转导有协同作用[9]。IL-6也可能通过诱导CREBH调 节hepcidin的表达[7]。 2.3 TNF-α与肿瘤相关性贫血

TNF-α是调控、抑制红细胞生成的特异性因 子，这些负调控因子的升高可直接或间接地抑制 红系祖细胞的增殖信号通路，导致红细胞生成减 少，引起贫血[4]。EPO是红系造血最重要的细胞因 子，EPO/EPOR介导的细胞信号通路维持红系的增 殖、分化和生存。TNF-α水平增高，不但抑制红细 胞生成素(EPO)的产生，而且使EPOR钝化，抑制 CFU-E的生成。TNF-α通过下调GATA-1和FOG-1上 调GATA-2控制EPOR表达及EPO转录。TNF-α是造 血负调控因子，肿瘤患者在TNF-α负调控因子作用 下，可作用于肾脏，抑制其合成、释放EPO，使体 内EPO水平减少，红细胞生成下降[18]。TNF-α还能 降低红系祖细胞对EPO的敏感度，其部分原因是 细胞因子抑制EPO对贫血的反应性及下调红系祖 细胞的EPO受体，此外，前炎性反应因子抑制内 皮网状细胞铁蛋白水平[19]。

TNF-α能诱导一氧化氮聚合酶合成，产生大量 的一氧化氮，加重骨髓的造血衰竭。TNF-α可以 通过ERK和NF-κB通路的激活诱导型一氧化氮合 酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS)从而影响 NO的合成和释放，产生具有细胞毒性的NO [20,21]； iNOS派生出的NO可与超氧阴离子结合生成过氧化 亚硝酸阴离子(ONOO)，后者可以通过脂质过氧化 反应抑制线粒体膜Na+-K+-ATP酶活性，使膜上的 钠离子通道失活，导致线粒体跨膜电位降低，进 而促进造血干细胞凋亡[22]。上述作用的结果最终 导致造血干细胞的大量凋亡，骨髓造血功能的全 面衰竭。 2.4 EPO与肿瘤相关性贫血

EPO是由肾皮质肾小管周围间质细胞和肝脏分 泌的一种激素样物质，体内90%左右的EPO合成于 肾脏。众所周知，EPO是治疗慢性病贫血的主要药 物，通过刺激造血、抑制hepcidin和前炎性反应因子而改善贫血。EPO与EPOR结合，活化JAK2蛋白酪氨 酸激酶，它又反过来使EPOR上胞质尾区的STAT5酪 氨酸残基磷酸化，从而刺激红细胞的生成 [23]。PI3KAKT与Ras/MAPK通路可能能放大EPOR效应[23]。 不充分实验证明，TNF-α可能影响EPO的基因转录 及破坏EPO在肾脏中的形成[24]。炎性反应状态下 EPO抑制肝脏hepcidin的机制除了直接下调转录因子 C/EBPa或抑制STAT3磷酸化，还可能存在间接作用, 即通过抑制IL-6间接抑制hepcidin mRNA表达[25]。 3 细胞因子与肿瘤

在很早以前就有人报道了肿瘤细胞中有白细胞 浸润，表明炎性反应可能参与肿瘤的发生与发展， 流行病学调查显示超过25%的癌症与慢性炎性反应 相关[26]。炎性反应通过释放细胞因子和趋化因子， 诱导DNA损伤和染色体不稳定性从而导致肿瘤发 生。它诱导细胞增殖、阻止细胞凋亡促进肿瘤发 展。炎性反应也会刺激血管生成和组织重构，两 者都有助于肿瘤细胞入侵和转移[26,27]。

白介素(IL)家族成员众多，与肿瘤的发生密 切相关的有IL-6、IL-8和IL-10。关于IL-6的研究最 多。STAT3是参与一些细胞因子以及生长因子介导 的信号转导的转录因子，在正常细胞内调控生长、 增殖、分化以及凋亡等一系列生理活动。已有研究 表明，持续的STAT3活化与肿瘤细胞的增殖、抗凋 亡、侵袭、转移及免疫逃逸密切相关[28,29]。正常信 号转导中STAT3的激活快速而短暂，但在细胞因 子如IL-6的刺激下则持续激活，与细胞的恶性密切 相关，IL-6/gp130/STAT3信号通路紊乱在肿瘤发生 中发挥重要作用，其机制可能是STAT3信号通路上 游IL-6等介质信号转导失调，导致p-STAT3增高， 引起通路下游的抗凋亡基因和细胞周期相关因子 表达失调，最终导致肿瘤的发生[30]。有研究显示 IL-11在胃肠道肿瘤中也有显著作用，也可以激活 STAT3信号通路，从而导致肿瘤发生[31]。 TNF-α是由单核－巨噬细胞分泌的促炎性细 胞因子。正常情况下TNF-α具有诱导肿瘤细胞凋 亡的作用[32]，但在病理条件下则主要作为炎性细 胞因子促进肿瘤的发生和演进[33]。Popivanova等[34] 最近在结直肠癌小鼠模型中发现敲除TNF受体p55 （TNF-Rp55）可以阻断TNF-α从而减少结直肠肿 瘤的形成。 4 展望

随着肿瘤综合治疗的日益深化，越来越多的 证据显示，肿瘤晚期患者贫血发生率明显增加。 肿瘤细胞在贫血乏氧状态下，化疗、放射敏感性 降低，且Hb水平低的患者肿瘤局部控制率低，死 亡相对风险增加，因此贫血不仅影响患者的生活 质量，而且是影响肿瘤患者预后生存的重要危险 因子。改善肿瘤患者的症状、提高患者的生活质 量、延长生存期是每个医生的目标。肿瘤相关性 贫血也越来越受到临床医生的重视，在肿瘤治疗 过程中，预防肿瘤相关性贫血，及时治疗肿瘤相 关性贫血，可以增加疗效，改善患者生活质量， 延长患者生存期。但对于肿瘤相关性贫血的具体 发病机制还有许多问题亟待解决。

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