结直肠癌是常见的恶性肿瘤，约25%的结直 肠癌患者在初诊时已有潜在转移；在整个疾病进 程中，大约有50%患者出现转移^[1]。因此，晚期转 移性结直肠癌的治疗是以化疗为主的综合治疗， 如何提高化疗疗效就显得愈加重要。贝伐单抗作 为血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体, 通过抑制内皮细胞增殖和肿瘤新生血管生成,抗 肿瘤作用明确^[2]，其联合化疗具有的协同作用已 经被国外多组研究证实^[3,4]，因此2011年的NCCN 指南推荐贝伐单抗联合多种化疗方案作为治疗转 移性结直肠癌的标准一线化疗方案。替吉奥胶囊 联合奥沙利铂方案是治疗晚期转移性结直肠癌常 用的方案之一，但疗效还有待提高。在2013年的 ASCO会议上，The SOFT study研究^[5]结果显示替 吉奥胶囊联合奥沙利铂方案加贝伐单抗治疗晚期 结直肠癌的显著疗效。本文回顾性分析分别应用 替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案加贝伐单抗和单纯 的替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案治疗47例晚期转 移性结直肠癌患者的临床疗效及不良反应，现报 道如下。 1 资料与方法 1.1 病例资料及分组

收集2010年6月─2012年6月郑州大学第一附 属医院肿瘤科收治的47例明确病理诊断为Ⅲ~Ⅳ期 晚期结直肠癌患者，年龄38~72岁，中位年龄56 岁，其中男20例、女27例。腺癌36例，其他类型 癌11例。所有患者Karnofsky评分均在70分以上， 治疗前血、尿常规、肝肾功能、心电图、血压、 凝血功能均在正常范围内，预计生存期在3月以 上，1月内没有接受化疗且无外伤、手术史，无中 枢神经系统转移、影像学显示无重要血管侵犯、 无不能控制的高血压；有影像学（CT/MRI）可测 量或可评价的病灶。22例患者接受替吉奥胶囊联 合奥沙利铂加贝伐单抗方案治疗，为研究组；25 例患者接受单纯替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案化 疗，为对照组。两组临床特征差异无统计学意义 (P>0.05)，见表 1。末次随访时间为2013年6月，中 位随访时间为15月。

表 1 研究组与对照组晚期结直肠癌患者的一般情况 Table 1 General data of patients in the study group and the control group

表选项

研究组治疗方案：贝伐单抗7.5 mg/kg，静脉 滴注，d1；体表面积＜1.25 m²、1.25～1.50 m²、 ＞1.50 m²，替吉奥胶囊分别为40、50 、60毫克/次， 2次/天，连续用药2周(d1～d14)；奥沙利铂130 mg/ m²， 静脉滴注，滴注时间3～6 h,d1。21天为1周期。对 照组方案：口服替吉奥胶囊剂量标准同研究组； 奥沙利铂130 mg/m²，静脉滴注,滴注时间3～6 h， d1。每治疗2周期后评价标准疗效。 1.3 疗效评定 1.3.1 近期疗效

根据实体瘤疗效评价标准 （RECIST 1.1）分为：完全缓解（CR）、部分缓 解（PR）、病变稳定（SD）、病变进展（PD）； 以CR+PR为客观有效率（ORR）；以CR＋PR＋ SD为疾病控制率（DCR）；每化疗2周期后应用 CT/MRI进行对可测量病灶进行评价疗效。 1.3.2 远期疗效

无疾病进展生存期（PFS）为从 开始治疗到全身任何部位发现肿瘤进展的时间； 总生存时间（OS）为从开始治疗至患者任何原因 死亡的时间。 1.4 毒性反应

根据WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应分 度标准（0~Ⅳ度）评估毒性反应。 1.5 统计学方法

采用SPSS17.0软件进行分析，组间差异比较 采用χ²检验，无疾病进展生存期及中位生存期运 用Kaplan-Meier法和Log rank检验进行分析，不良 反应采用Fisher精确概率法进行检验，双侧检验以 P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 近期疗效

47例患者中，研究组1例、对照组3例因4～6 周期后出现疾病进展而停止用药，余患者均完成6 周期化疗,47例均可评价疗效，研究组客观有效率 （63.6%）高于对照组（36.0%），差异具有统计 学意义（χ²=4.850，P=0.028<0.05)，研究组疾病控 制率（86.4%）高于对照组（68.0%），差异无统 计学意义（χ²=2.797，P=0.094>0.05），见表 2。

表 2 两组方案治疗晚期结直肠癌的近期疗效 Table 2 Short-term effect of patients in the study group and the control group

表选项

研究组的中位PFS和OS分别为7.3月（95%CI 为4.8～9.8）和15.0月（95%CI为11.2～18.8），相 对于对照组的4.8月（95%CI为2.5～7.0）和11.6月 （95%CI为5.9～17.3）均明显延长，采用Kaplan- Meier法和Log rank检验对PFS曲线和生存曲线进行 分析，χ²值分别为9.036、7.341，P<0.05，差异具 有统计学意义，见图 1、2。

χ2=9.036,P=0.003 图 1 研究组与对照组晚期结直肠癌患者PFS的比较 Figure 1 PFS comparison of patients in the study group and the control group

图选项

χ2=7.341,P=0.007 图 2 研究组与对照组晚期结直肠癌患者OS的比较 Figure 2 OS comparison of patients in the study group and the control group

图选项

两组主要不良反应是骨髓抑制和胃肠道反 应，多为Ⅰ~Ⅱ级，给予对症处理后患者均能继续 接受化疗。实验组增加的不良反应为高血压和出 血，发生率分别为9.1%和4.5%，经药物处理均可 控制，不影响化疗连续性。两组不良反应差异无 统计学意义（P>0.05），见表 3。

表 3 两组方案的不良反应的比较 Table 3 Comparison of adverse reactions in the study group and the control group

表选项

化疗是治疗晚期直肠癌的主要治疗手段，目前 伊立替康或奥沙利铂联合氟尿嘧啶及亚叶酸钙被认 为是治疗晚期直肠癌的标准一线治疗方案^[6,7]。为 了改善氟尿嘧啶（5-Fu）持续输入所带来的不便 以及其严重的不良反应，口服5-Fu类化疗药替吉奥 胶囊问世。替吉奥胶囊是一种新型的口服氟尿嘧 啶类衍生物抗代谢类化疗药，主要由替加氟、吉 美嘧啶、奥替拉西钾组合而成。氟尿嘧啶的磷酸 化产物是氟尿嘧啶导致胃肠道不良反应的主要原 因，而奥替拉西钾的作用是能够特异性抑制肠道 黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶阻断氟尿嘧啶的磷 酸化，因此不良反应少^[8]。口服的替吉奥胶囊与持 续静脉输注的氟尿嘧啶有类似的疗效，且降低出 现血栓风险，安全性好，给药方便，患者更容易 接受，所以替吉奥胶囊联合奥沙利铂是治疗晚期 转移性结直肠癌的安全有效、方便的方案之一。

VEGF被认为是肿瘤中调节血管生成最重要的 因子，研究^[9]表明高表达VEGF的肿瘤患者生存质 量明显低于VEGF 低表达或者不表达的患者，表现 在容易发生远处转移及生存率较低；其机制是与 其受体结合激活酪氨酸激酶受体，从而促进血管 内皮细胞增殖，诱导新生血管生成。贝伐单抗是 一种重组的人源化、人鼠嵌合的抗VEGF的单克隆 抗体，可通过封闭VEGF，阻断其与血管内皮细胞 生长因子受体结合，使VEGF无法活化而抑制内皮 细胞的有丝分裂，减少新生血管的形成，阻断肿 瘤生长所需的血液、氧气和其他营养供应，达到 抑制肿瘤的生长。研究表明^[10]贝伐单抗还具有降 低组织间隙压，影响血管通透性，促进肿瘤血管 正常化的作用，通过增加达到肿瘤细胞的化疗药 物浓度来提高化疗疗效的目的.

Hurwitz等^[11]对贝伐单抗进行的Ⅲ期临床实验 结果显示IFL联合贝伐单抗组与不联合贝伐单抗 组的ORR分别为44.9%和34.7%,OS分别为20.3月 和15.6月,PFS 分别为10.2月和6.2月，均明显高于 对照组，基于该研究结果2004 年FDA 批准其用 于转移性结直肠癌治疗。Giantonio等^[12]报道贝伐 单抗联合FOLFOX方案二线治疗转移性结直肠癌 的研究结果，显示贝伐单抗组与不联合贝伐单抗 的有效率分别为21.8%和9.2%，OS分别为12.5月 和4.8月，PFS分别为7.2月和4.8月，证实了贝伐单 抗可以增加FOLFOX方案治疗晚期大肠癌的总生 存期和无进展生存期。吕强等^[13]对贝伐单抗联合 CapeOx化疗用于治疗晚期转移性结直肠癌的临床 研究，结果显示：研究组ORR为74%，TTP为7.3 月；对照组ORR为42%，TTP为5.4月。本研究替 吉奥胶囊联合奥沙利铂加贝伐单抗方案治疗转移 性结直肠癌，结果表明研究组ORR和DCR分别为 63.6%、86.4%，对照组ORR和DCR分别为36.0%、 68.0%。研究组和对照组的中位PFS（7.3月vs.4.8 月）延长了2.5月，中位OS(15.0月 vs.11.6月)延长 了3.4月。本研究结果基本与吕强等报道一致； 但与国外Giantonio等^[12]研究相比,PFS相一致， ORR、OS 优于其研究结果，可能原因与患者存在 个体差异有关,且本研究样本量较小，需今后扩大 样本进一步验证。

本结果中不良反应主要为恶心呕吐和骨髓抑 制，且多为Ⅰ级和Ⅱ级，Ⅲ级和Ⅳ级较少见，研 究组较对照组增加的不良反应高血压和出血的发 生率分别为9.1%、4.5%，均为Ⅰ级~Ⅱ级，经积极 对症处理后均得到缓解，且两组间差异均无统计 学意义，因此替吉奥胶囊联合奥沙利铂方案加贝 伐单抗方案治疗晚期结直肠癌疗效肯定，耐受性 较好，具有很好的临床应用前景。