在目前的精确放疗时代，影像引导贯穿于治疗 的全过程。其中放疗期间器官运动的定量分析和控 制是目前研究的热点之一^[1]。在已有的定量分析器 官运动手段中，四维影像为重要的方法之一，是在 常用的三维影像增加时间因素基础上，根据器官运 动、变形重建获得新的影像^[2,3]。四维计算机断层 （4-demensional computed tomography,4DCT）可 用于减少呼吸运动的伪影、更真实地显示肿瘤的 形状、客观地反映肿瘤运动规律^[1,3]。4DCT在放疗 中的作用主要包括肿瘤或器官的体积位置变化分 析、多个时相勾画靶区、放疗计划设计^[1,2,3,4]。由于 4DCT是在多个时相上勾画靶区，多个时相上所勾 画的靶区体积存在一定差异，因而所设计的照射 剂量的最终剂量分布也可能存在差异^[1,5]。有必要 将目前常用的平静自由呼吸状态下进行的三维CT （3-dimensional CT,3DCT）和4DCT上所勾画靶 区进行对比分析，探索用4DCT勾画靶区的最佳方 法。因此本研究以常规3DCT为参考，比较12例患 者的肺部孤立性病灶在4DCT中10个时相上勾画的 大体肿瘤区（gross tumor volume,GTV）、最大密 度投影（maximal intensity projection,MIP）、多个 时相合成GTV[内靶区(internal target volume,ITV)] 和在常规3DCT上所勾画肿瘤分别外放不同边界 得到的临床靶区(clinical target volume，CTV)的差 别，有助于用4DCT在肺部肿瘤放疗特别是立体定 向放疗（stereotactic body radiotherapy,SBRT）中 确定勾画靶区的最佳时相。 1 资料和方法 1.1 图像采集

选取湖北省肿瘤医院放疗科放疗数据库中的 12例原发性肺癌或肺内转移性肺癌的CT图像。入 组标准：（1）年龄18~70岁；（2）细胞学或病 理学确诊为原发性肺癌或肺转移癌；（3）病灶局 限于肺组织内，与胸膜无粘连；（4）患者接受 4DCT扫描的同时接受任意呼吸胸部CT平扫。所有 的CT图像采集均按照CT扫描操作规程进行，采用 Philips公司AcQ-Sim大孔径CT仪器采集图像。 1.2 患者资料

患者平均年龄52岁（34~67岁）；男9例、女3 例。原发性肺癌8例（均为非小细胞肺癌），肺转 移癌4例（乳腺癌肺转移2例，直肠癌和肝癌肺转 移各1例）。9例患者为肺内单个病灶，2例患者肺 内有2个病灶，1例患者肺内4个病灶，共17个肺内 病灶，其中右肺10个、左肺7个；上肺、中肺（左 肺舌叶）和下肺分别有5个、3个和9个。 1.3 肿瘤勾画及定义

所有肿瘤勾画均在肺窗条件(窗宽850 Hu,窗 位-750 Hu)中进行，仅包括CT影像上可见的肿瘤、 不包括肿瘤周围的毛刺。所有的4DCT按呼吸周 期时相自动10等分重建10个时相图像，各个时相 CT上勾画的GTV分别定义为GTV_₀₀、GTV_₁₀、 GTV_₂₀、GTV_₃₀、GTV_₄₀、GTV_₅₀、GTV_₆₀、 GTV_₇₀、GTV_₈₀和GTV_₉₀（简称GTV__x0，x=0,1, 2,3,4,5,6,7,8,9）；同时自动重建MIP图像，在 MIP图像所勾画靶区简称为MIP；对10个时相上所 勾画的GTV求并集所得到靶区为ITV_₁₀。采取上述 同样的方法分别按2个时相、3个时相、4个时相、5 个时相自动重建，并分别在重建的时相上勾画GTV 求并集而得到合成GTV（GTV_composite） ，简称 为ITV分别定义为ITV-₂、ITV-₃、ITV-₄、ITV-₅。由 于多数肺内孤立性病灶适合SBRT,而在肺癌4D的 SBRT中通常在10个不同时相上分别勾画GTV，而 肺癌的SBRT中GTV与CTV相同，分别在GTV的基 础上前后左右方向上外放0.5 cm，头脚方向外放1.0 cm得到计划靶区（planning target volume,PTV） ^[6]。为了本研究能更好的适合肺内病灶的SBRT， 本研究中在平静自由呼吸中任意时相CT（freephase CT）所勾画的GTV为FCT_₀，分别在FCT 外均匀三维外放1、2，3、4和5 mm得到靶体积 （适当修改以排除肿瘤临床受浸可能极小的组织 结构如胸壁、纵隔内结构），为了简便起见，在 本文中分别定义为FCT-₁、FCT-₂、FCT-₃、FCT-₄、 FCT-₅。上述所有靶区勾画均在Focal工作站上进 行，并通过该软件自动计算上述各个靶区的体 积。 1.4 统计学方法

4DCT中不同时相勾画的GTV__x0（x=0，1， 2，3，4，5，6，7，8，9）、FCT__x（x=1，2， 3，4，5）、多个时相合成的ITV__x（x=2，3， 4，5，10）分别与FCT_₀和MIP（作为比较参考基 线）进行配对比较，FCT_₀和MIP也进行比较，见 图 1。上述所有的比较均采用配对t检验，统计学 处理通过SPSS21.0软件进行，采用双侧检验，以 P<0.05为差异有统计学意义。

GTV_x0,FCT_x,and ITV_x were compared with FCT_0 or MIP which were taken as the reference respectively. And paired t-test was applied in all comparison. GTV_x0(x=0,1,2 3,4,5,6,7,8,9) was GTV delineated at each respiratory phase. FCT_x（x=1,2,3,4 ,5）was the target volume expanded from FCT_0 with additional 1,2,3,4 and 5mm margin,and ITV_x (x=2,3,4 ,5,10) was composited GTV with 2,3,4,5, or 10 reparatory phases 图 1 统计学分析流程图 Figure 1 The flow chart of statistical analysis

图选项

FCT_₀的平均体积为30.1 cm³，10个不同4DCT 时相上勾画的肿瘤体积为21.2~24.4 cm³，10个 时相的GTV__x0（x=0,1,2,3,4 ,5 ,6 ,7 ,8 ,9）均与 FCT_₀差别有统计学意义，见表 1。与FCT_₀相 比，GTV__x0（x=0,1,2,3,4,5,6）减小21%~32%； GTV__x0（x=7,8,9）减少7%~13%，见表 1。

表 1 GTV__x0与FCT_₀体积变化的比较 (均数±标准差) Table 1 The comparison between GTV__x0 and FCT_₀ (x±s)

表选项

在FCT_₀均匀外一定的边界作为FCT__x， FCT__x的体积明显大于FCT_₀，且外放边界每增 加1 mm，FCT__x的绝对体积增加6~9 cm³，增加 16%~31%。与FCT-₀相比，当外放边界分别为1、 2、3、4和5 mm时，FCT_₁、FCT-₂、FCT-₃、FCT-₄ 和FCT-₅的体积分别为FCT的27%、68%、96%、 141%、198%倍，差异均具有统计学意义，见表 2。

表 2 FCT_₀与FCT__x体积的比较(均数±标准差) Table 2 The comparison between FCT__x and FCT-₀ (x±s)

表选项

ITV-₂、ITV-₃、ITV-₄、ITV-₅、ITV-10的平均 体积分别36.1、37.2、39.1、40.1和44.2 cm³； ITV-₂、ITV-₃与MIP的体积间差异无统计学意义， 而ITV-₄、ITV-₅、ITV-10与MIP的体积之间差别有统 计学意义，见表 3。MIP的平均体积为35.3 cm³， ITV-_x较MIP分别增加24%~54%,见表 3。所有的 ITV-_x明显大于FCT-₀，差异有统计学意义。

表 3 ITV__x与MIP体积的比较 (均数±标准差,cm³) Table 3 The comparison between MIP and ITV__x (x±s,cm³)

表选项

本研究比较了四维CT不同时相及多个时相 合成ITV的体积，发现在四维CT单个时相勾画肺 内病灶所得体积较平静呼吸在任意时相CT图像 （FCT）勾画的体积小20%~25%；在平均重建为 10个时相的4DCT中，70%、80%、90%时相上所 勾画的CT与FCT上勾画的肿瘤体积差别最小。在 FCT上勾画肿瘤外放一定的边界可保证亚临床病灶 获得足够的照射剂量，当外放边界每进展1 mm， 其体积增加20%~30%。用4DCT重建最大密度投 影（MIP），MIP的体积较FCT上的体积增加约 15%。通过多个不同时相合成肿瘤运动轨迹，结果 表明少于4个时相的合成运动轨迹的体积与MIP无 明显差别，而用多于5个时相合成GTV则合成体积 明显增大。

由于4DCT包括时间信息，能准确描述肺内 肿瘤与呼吸运动所致的靶区空间运动特征，可用 于分析靶区在呼吸周期内的空间位置变化。Weiss 等^[7]用4DCT分析14例肺癌患者肿瘤和正常器官在 呼吸运动中的体积和位置变化，结果表明不同呼 吸时相勾画的所有GTV、肺和心脏的体积变化达 65.5%、25.5%和12.6%。在本研究中与自由平均呼 吸上勾画的GTV相比，在不同时相上勾画GTV的 体积变化在7%~32%。另外Weiss等^[7]和Liu等^[8]的研 究均提示通过4DCT可以准确测定肿瘤和正常器官 的位置变化，其中GTV的运动范围为0.4~2.4 cm， 正常器官包括肺、心脏、肝脏、膈肌运动的运动 范围达2.4~21.7 mm。

由于通过4DCT影像可以获得胸腹部肿瘤与呼 吸运动所伴随的空间运动特征，根据4DCT影像所 勾画的靶区就包含了肿瘤本身的大小和由于呼吸 运动所致的空间移位即ITV^[5,9,10,11]。较为理想的是用 多个呼吸时相上分别勾画GTV，然后融合成ITV。 这种方法的优势在于能较为精确地反映肿瘤在呼 吸周期内的运动轨迹，其缺点在于明确增加了其 靶区体积，也增加了医生的工作量^[1]。根据4DCT 的各个呼吸时相图像可重建肿瘤的最大密度投 影，表示肿瘤在呼吸各个时相所出现的位置的集 合，间接反映呼吸时肿瘤的最大运动范围。目前 可通过商业软件自动重建肿瘤的MIP。Underberg 等^[11]应用运动模体对肺内肿瘤进行模拟研究表明 10个时相合成ITV体积为MIP体积的1.04倍，中心 点的位置差别<1 mm。Underberg等^[11]和Rietzel等^[12] 分别用肺癌患者进行4DCT分析表明MIP和10个时 相合成ITV的体积差别为98%~107%倍。在本研究 10个时相合成ITV和MIP的体积差别达20%，差异 有统计学意义。由于在重建MIP图像考虑到肿瘤与 胸壁、膈肌、心脏临近、密度差异小，会导致一 定的误差，因此要特别强调放疗医生在勾画靶区 后逐层检查的必要性，并进行适当调整；此外患 者呼吸节律是否规整也直接影响本研究结果。

传统的基于X线透视获得肿瘤上下、左右、 前后方向的运动数据并据此外扩一定的边界获得 ITV，这种方法尽管较为简单，其确定主要包括 无方向特异性、未包括肿瘤的形变因素、对靶区 运动范围估计过高、外扩的边界过大等。van der Geld等^[13]比较基于X透视所获得ITV体积较4DCT 合成ITV体积平均增大52.2%。在自由平静呼吸时 获得3DCT图像中存在肿瘤运动相关的伪影，因此 在自由呼吸时相上勾画的GTV较肿瘤的实际体积 大。在本研究肿瘤4DCT的10时相中肿瘤的GTV体 积均小于FCT体积，差别幅度达7%~24%，这个差 别主要包括对同一个研究对象在采用不同影像勾 画手段中的差异、肿瘤运动的伪影和观察者间的 变异（intra-observer variability）。在本研究中通 过FCT上勾画GTV外放1mm所得的体积与10个时 相合成的MIP体积相当，提示在2D、3D、4D影像 上勾画肿瘤并外放边界需要加以区别。

本研究通过多个不同时相4DCT勾画GTV、重 建ITV、MIP等方法，比较同一个肿瘤在不同CT 影像上的体积差别，对于更好将4DCT应用于肺癌 放疗的研究有重要的临床意义。对于多数肺内孤 立性结节，适合进行SBRT，因此本研究结果对肺 部肿瘤的SBRT意义更为明显。但是本研究仅分析 了体积的差别，而未包括肿瘤在不同CT影像上的 位置差别、呼吸运动相关的肿瘤形变、通过不用 4DCT影像技术制定照射计划所得的剂量学差别和 4DCT放疗技术在肺癌中的临床益处等问题，这些 仍有待于进一步深入研究^{[14,15,16,17]}。

总之，与自由呼吸CT相比，在4DCT的不同时 相上勾画的肿瘤体积明显变小，在自由呼吸CT上 勾画GTV外放1 mm所得的ITV体积与4DCT重建的 MIP体积相当，用多于5个4DCT时相合成ITV体积 明显大于MIP。用不同CT影像技术勾画靶区、设 计治疗计划的剂量学、局部区域控制率的差异还 需要进一步研究。