分化型甲状腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC)是头颈部及内分泌系统较常见 的一种低度恶性肿瘤，拥有不错的外科治疗效果 和相对良好的预后。然而与其预后相反，DTC的 颈部淋巴结转移(cervical lymph node metastasis, CLNM)发生较早且概率高达20%~90%^{[1, 2]}，倘若初次治疗不恰当，其复发的风险仍然很高。随 着DTC近年来发病率的迅速上升，其受关注度渐 增，与治疗相关的问题争论愈加激烈，关注的焦点 也从早前的原发灶处理转移到目前对cN0患者行选 择性颈淋巴清扫(selective neck dissection,SND)适 应症上来。争鸣带来发展，世界几大权威指南^{[3, 4]} 逐步认为应该根据风险分层及术前辅查结果决定 是否行SND。可是DTC患者CLNM具有隐匿性及跳 跃性等特点^{[5, 6]}，加之颈部超声等影像学检查在诊 断CLNM时敏感度欠佳，尤其中央区（Ⅵ）被腺 体和肌肉覆盖，术前对淋巴结状态的评价较为困 难，故临床医师有必要了解DTC患者的临床病理 特征与CLNM的关系，以便对淋巴结状态做出合 理的预测。本研究选择了肿块位置、最大直径及 腺外受浸情况、病灶数量、所累及腺叶数、年龄 等因素进行分析。 1 资料与方法 1.1 研究对象的纳入及排除

本回顾性分析纳入了2010年7月至2013年7月， 在四川省肿瘤医院头颈外科接收的初次手术治疗 的248名术后病理分期在T1N0M0~T4N1M0之间 的分化型甲状腺癌患者资料，其中乳头状229例， 滤泡状19例。所有病例治疗前均取得了患者的知 情同意及医院伦理委员会的批准。其中送检了中 央区（Ⅵ）淋巴结的患者223例，同时送检颈侧区 （Ⅱ~Ⅴ）淋巴结的患者192例，所有转移灶的病理 类型均证实与原发肿瘤相同。而二次手术患者、 高侵袭性亚型、术前未行超声等影像学检查、存 在全身转移及资料不完整的病例均被排除。 1.2 手术方式

原发灶手术方式主要采用甲状腺全切术或局切 术，全切术主要采用近全切除术（即仅保留喉返 神经入喉处和上位甲状旁腺处<1 g后背膜组织）， 局切术主要采用患侧叶+峡叶切除术。选择性颈 清术主要依据颈部六区分区系统行择区清扫，中 央区颈清范围即Ⅵ区，颈侧区颈清范围包括Ⅱ~Ⅴ 区，而Ⅰ区我院在近几年的DTC患者颈清术中未 进行常规清扫，除非有明确证据。所有患者均先 行腺叶及肿块切除后再行颈清术，颈部淋巴结清 扫过程首先清扫Ⅵ区，并送术中冰冻，如结果提 示阳性则再加行Ⅱ~Ⅴ区清扫。 1.3 临床病理特征的评价

本研究将肿块的位置、最大直径、数量、局部 浸润的情况、受累的腺叶数量以及年龄与性别等七项临床病理特征纳入。其中大体肿块在腺体内所处 的位置等分为：上1/3、中1/3、下1/3，峡叶肿块归 入上1/3（因峡叶和上极的淋巴引流途径相同^[7]）； 最大直径以大体肿块的最大经线长度测量，上述 两项变量均以术前超声诊断结果为准。病灶数量 按单发和多发统计，浸润情况以是否浸润出外膜 为界，受累腺叶包括左、右及峡叶，以上三项变 量均以术中发现为准。 1.4 统计学方法

统计分析运用SPSS17.0软件，肿块体积及年龄 等符合正态分布且满足方差齐性的计量资料(t检验) 以均数±标准差(x±s)表示，不满足上述条件的偏态 分布的资料则改用中位数和四分位数间距表示。肿 块位置、数量、浸润情况和受累腺叶数等计数资料 （χ²检验及其矫正公式或Fisher确切概率法）采用 单变量分析，P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 临床病理特征与中央区（Ⅵ）淋巴结转移的关系

在所有248例患者中，223例进行了Ⅵ区颈部 淋巴结清扫并获得术后病理诊断，定性结果为阳 性的患者为131名，占60.09%。七项临床病理特 征按Ⅵ区淋巴结定性分组后进行比较。分析显 示仅性别因素对淋巴结阳性转移率无显著影响 (χ²=1.834; P=0.400)，Ⅵ区阳性组的年龄[(40.16± 14.96)岁]低于阴性组[(45.88±12.01)岁](t=-3.150; P=0.002)。而最大直径则阳性组[(2.49±1.41)cm]大 于阴性组[(1.72±1.27)cm](t=4.181;P<0.001)，见表 1。大体病灶分处上、中、下不同位置时，阳性 率分别为58.33%、51.56%、74.29%，差异具有统 计学意义(χ²=18.730; P=0.005)，可见当肿块位于 腺体下1/3时，发生Ⅵ区转移概率甚高，其次是上 1/3和中1/3，见图 1。而当病灶数量为多发时，其 阳性率为69.44%亦明显高于单发时的51.30%(χ²=1 0.104;P=0.006)。当局部浸润超出腺体外膜时，阳 性率高达85.84%，而当局限于腺体内时这一概率 下降至33.64%(χ²=83.461;P<0.001)。当受累腺叶数 为单叶、双叶或三叶时其阳性率分别为56.63%、 69.23%、80.00%(χ²=11.068;P=0.026)，可见随着受 累腺叶数的增多淋巴结阳性转移率逐渐升高，见 表 1。

表 1 分化型甲状腺癌患者按中央区淋巴结阳性/阴性分组后的比较结果 Table 1 The comparison of groups which were divided according to the central lymph node positive or negative

表选项

在所有的248例患者中，1 9 2例同时进行了 Ⅱ~Ⅴ区颈淋巴结清扫并获得术后病理诊断，定 性结果为阳性的患者为111名，占57.81%。七项临床病理特征按Ⅱ~Ⅴ区淋巴结定性分组后进行 比较，分析显示性别和年龄因素对阳转率无显 著影响(χ²=2.695; P=0.260，t=-1.374; P=0.170)， 虽统计学上无明显差异，但Ⅱ~Ⅴ区阳性组年龄 [(41.52±15.13)岁]仍较阴性组[(44.43±13.55)岁]低。 肿块最大直径则仍然为阳性组[(2.59±1.48) cm] 大于阴性组[(1.77±1.15) cm] (t=4.178; P<0.001)， 见表 2。大体病灶分处上、中、下不同位置时， 阳性率与Ⅵ区结果截然不同，分别为84.21%、 35.71%、45.00%，相互之间差异具有统计学意义 （χ²=55.243; P<0.001），可见对于Ⅱ~Ⅴ区而言当 肿块位于腺体上1/3时，发生转移概率最高，其次 是下1/3和中1/3，见图 1。病灶数量为多发时，Ⅱ ~Ⅴ区阳转率为67.37%明显高于单发时的48.45% （χ²=9.568; P=0.008）。当局部浸润超出腺体外膜 时，其阳转率仍高达74.53%，而当局限于腺体内 时这一概率仅有28.32%（χ²=56.225; P<0.001）。 受累腺叶数为单叶、双叶或三叶时其阳性率分 别为51.41%、73.33%、100.00%（χ²=14.576; P=0.006），可见随着受累腺叶数的增多淋巴结阳 性转移率逐渐升高的规律在Ⅱ~Ⅴ区的淋巴结转移 中仍然存在，见表 2。

表 2 分化型甲状腺癌按颈侧区淋巴结阳性/阴性分组后的比较结果 Table 2 The comparison between groups which were divided according to positive or negative lateral neck lymph nodes

表选项

为了进一步寻找肿块大小与颈部淋巴结转移 的关系，我们将肿块最大径细分为：<1 cm（含1 cm）、1~2 cm（含2 cm）、2~3 cm（含3 cm）、3~4 （含4 cm）cm、>4 cm共五组，分别统计Ⅵ区 和Ⅱ~Ⅴ区淋巴结阳性和阴性患者的数量。其中Ⅵ 区淋巴结阳性转移率在以上对应五组中分别为： 34.62%、61.76%、71.15%、72.73%、72.22%， 而Ⅱ~Ⅴ区淋巴结阳性转移率分别为：35.71%、 49.12%、65.96%、82.76%、76.47%。可见阳性与 阴性淋巴结的比值在Ⅵ区肿块>1 cm后出现明显变 化，而在Ⅱ~Ⅴ区却>2 cm后才体现出明显差异， 见图 1。

A:the groups of tumor location which were divided according to positive or negative central lymph node;B: the groups of tumor location which were divided according to positive or negative lateral neck lymph node;C: the groups of maximum tumor diameter which were divided according to positive or negative central lymph node;D: the groups of maximum tumor diameter which were divided according to positive or negative lateral neck lymph node;blue: no pathological diagnosis; green: lymph node positive; gray: lymph node negative 图 1 分化型甲状腺癌患者根据肿块位置和肿块最最大径以及中央区/颈侧区淋巴结阳性/阴性分组后的条形图 Figure 1 The bar chart of groups which were divided according to tumor location,tumor maximum diameter,and positive or negative central and lateral neck lymph node

图选项

DTC常出现颈部区域淋巴结转移，尽管目前 认为其与疾病相关病死率无确切关联，但可明显 增加局部复发率、缩短无病生存时间，进而对患 者的生存质量产生重要影响。故合理的SND在 DTC的治疗中起到至关重要的作用。为了寻找 DTC患者颈部淋巴结转移的规律，近10年来相关 研究不断深入，作为淋巴结状态评价依据的风险 分层系统不断完善。在临床研究方面：有学者^[8]认 为颈部各区的淋巴结转移率不尽相同，Ⅵ区转移 率最高为64.1%，Ⅱ~Ⅴ区次之，依次为31.6%、 44.4%、40.2%，Ⅴ区较少见为12.0%，Ⅰ区最少见 为3.2%；目前认为，诸如肿块大小、局部浸润情 况、年龄、病灶的数量等因素可能作为CLNM的 风险分层因素；然而在个别风险因素的研究中大 家观点却不尽相同，其中以肿块大小的分歧最为 严重，NCCN指南^[4]认为>4 cm是淋巴结转移的高 危因素，有学者^[9]则认为应将>1 cm作为临界值， 而Nixon等^[10]主张>3 cm时应高度警惕；与此同时 一些新的预测因素亦不断被纳入评价。在基础研 究方面，有研究^[11]发现BRAFV600E突变及原癌基 因重排可能与DTC转移与侵袭性相关，Beclin1等自 噬相关蛋白也可能对淋巴结转移产生影响^[12]，另外， 基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs） 在DTC淋巴结转移过程中也发挥重要作用^[13]。这些 研究极大的推动了学科的发展，如BRAF基因突变 状态就已被纳入了一些风险分层系统，而最让笔 者感兴趣的是，有研究者^[14]运用淋巴示踪剂显影发 现：甲状腺上下极的淋巴引流路径不尽相同，腺体 下极较上极更易引流至Ⅵ区，这也是在本研究中 引入肿块位置这一较新风险分层因素的原因；同 时临床医师应用最多的风险分层因素的肿块体积 （T分期相关）究竟应以多少为界也是临床较为关 心的，故在本研究中进一步对肿瘤最大径进行的 亚组分析，希望能够寻找到具体临界值。

本研究结果显示：无论Ⅵ区还是Ⅱ~Ⅴ区，除 了性别对淋巴结阳性转移率无明显影响外，肿块 越大、病灶和受累腺叶数量越多、原发灶浸润范 围越广（超出被膜）时发生CLNM的概率都会大 幅提升；低龄出现Ⅵ区淋巴结转移的概率更高， 尽管在Ⅱ~Ⅴ区差异没有统计学意义，但是阳性组 平均41.52岁的年龄仍然低于阴性组的44.43岁，同 样具有低龄的趋势，综上可见在诸多指南的风险 分层中常作为各项操作高危因素的年龄（>45岁） 和男性在CLNM中不一定适用。对肿块大小细分 后，进行比较发现当肿块>1 cm后，Ⅵ区阳转率大 为提高；而只有当肿块直径>2 cm时，Ⅱ~Ⅴ区的 阳转率才出现显著变化，故本研究认为将肿块体 积作为风险分层因素时，对于Ⅵ区和Ⅱ~Ⅴ区应 分而论之，预测的临界值在Ⅵ区为1 cm，而在Ⅱ ~Ⅴ区为2 cm。虽然这一结论与多数指南推荐和部 分学者的观点存在差异，但在目前临界值争论不 一的情况下仍具有一定临床意义；其至少提示专 科医师在行区域性颈清扫时，T1a（肿瘤直径<1 cm）以上分期的患者应该更注意中央区淋巴结转 移情况，T2b以上也许还应警惕颈侧区；当然具体 结论还需今后深入的大样本研究以明确。更为重 要的是，通过对大体肿块位置进行划分，本研究发现当肿块为于下极时，Ⅵ区的阳转率显著高于 上极和峡叶，这提示我们是否应该将肿块位置作 为风险分层的一项新指标以增加SND中决策的砝 码，如对于cN0的患者，当肿块位于腺叶下极时， 可考虑施行PND；反之，我们是否应该相对保守 些，就像Shaha^[15]所说“应避免过度治疗，遵守不 伤害原则”。但是在Ⅱ~Ⅴ区，这一规律则大相径 庭，当肿块位于上极和峡叶时淋巴结阳性转移率 达84.21%，明显高于下极。由此可见肿块位置在 预测DTC患者CLNM中的作用独特，应该引起临 床医师的重视，术前通过B超等定位大体肿块的位 置有利于术中颈清范围的判断，但本研究结论是 基于本院近三年的临床资料，可能存在选择偏倚 且样本量有限，故其能否成为各大指南中风险分 层的因素还有待更大样本量的多中心研究证实。

综上所述，在无法组织大规模多中心的前瞻 性随机对照试验的情况下，合理完善DTC患者的 风险分层因素十分重要，它是了解DTC生物学特 性、制定合理治疗措施和判断预后的基石，尤其 对于DTC淋巴结转移复杂性和隐秘性的特点，其 对明确SND的适应症这一临床热点问题至关重 要。而诸多的临床病理特征中：病灶和受累腺叶 数量、原发灶浸出被膜、低龄等因素与CLNM息 息相关，并在本研究中再次得到证实；通过肿块 大小的亚组分析，我们推荐将肿块直径大于1 cm 和2 cm分别作为中央区和颈侧区阳转的高危因 素；肿块位置为本研究引入的新风险因子，并通 过统计发现下极肿块更易出现中央区转移，而上 极肿块为颈侧区转移的高危因素。当然为了更好 地认识临床病理特征与各区淋巴结转移的关系， 还需临床医师在日常手术中进一步细化淋巴结所 在部位，做到分区送检，这样更有利于今后的深 入研究。然而，本团队前期的研究结果^{[16, 17]}也显示 针对DTC的手术操作均可能对术后复发率和并发 症发生率产生影响，故要想真正做到恰当的分层 个体化治疗，除了合理完善风险分层因素外，临 床医师还应综合考虑利弊，这种治疗策略才是今 后甲状腺外科发展的方向。