皮肤癌是临床较常见的皮肤恶性肿瘤，多 发生在面、颈部等长期暴露的皮肤。皮肤癌主 要分为鳞状细胞癌(squamous cell cancer,SCC) 、 基底细胞癌(basal cell cancer,BCC)和恶性黑素瘤 （malignant melanoma,MM）三大类，其中，SCC 和BCC统称为非黑色素瘤皮肤癌（non melanoma skin cancer,NMSC），占皮肤癌的绝大部分。MM 在皮肤癌中所占比例小，但其恶性程度高，易早 期发生转移。目前，皮肤癌的发病率呈逐年增高 趋势^[1]。

非甾体类抗炎药具有解热、镇痛、抗炎等作 用，在临床上广泛用于发热、炎症和各种疼痛的 缓解。已有证据证明，服用非甾体抗炎药可显著 降低结直肠癌、乳腺癌等的发病风险^[2]。体外研究 和动物实验表明，非阿司匹林类非甾体类抗炎药可能降低皮肤癌发病风险^[3]。而目前的关于非阿司 匹林类非甾体抗炎药与皮肤癌的发病风险的多个 临床研究对该类药物能否降低皮肤癌发病率存在 争议^{[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13]}。本文基于多项临床研究，分析非阿司匹 林类非甾体抗炎药与皮肤癌发病风险的关系。

外文数据库以“nsaids”、“non-steroidal antiinflammatory agents”、“skin cancer”、“skin tumor”、“melanoma skin cancer”、“nonmelanoma skin cancer”、“squamous cell carcinoma”、“basal cell carcinoma”为关键词或主题词，对PubMed （Medline），EMBASE，BIOSIS，Cochrane图书 馆进行系统检索；中文数据库以非甾体抗炎药、皮 肤癌、皮肤肿瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色 素瘤、非黑色素瘤皮肤癌等为主题词或关键词， 在中国知网数据库（CNKI）中进行检索。限于人 类研究，不限定语言种类。检索时间为建库初始 到2013年5月。同时手工检索所有综述及原始文献 的参考文献,阅读文献的标题和摘要确定其相关性. 如果不能确定,则浏览全文决定是否纳入。

（1）关于非阿司匹林类非甾体抗炎药与皮肤 癌发病风险相关性的临床一次研究文献；（2）报 告了非阿司匹林的使用情况；（3）报告了皮肤癌 的诊断；（4）分析资料完整，报告了OR或RR值 及95%置信区间。如样本人群相同而文献多于１篇 者，则选择纳入人数最多、最新的文献。

数据提取内容包括：研究者姓名，研究发表 年份，地区，样本量，非阿司匹林非甾体类抗炎药 的暴露评定，使用药物的具体种类和使用频率、 年限，皮肤癌的种类及评定方法，OR值或RR值及 95%置信区间。RCT质量评价采用Jadad量表^[14]，依 照4条质量评价标准进行评价：（1）随机序列的 产生；（2）随机方法的隐藏；（3）盲法；（4） 退出和失访。病例对照和队列研究采用Newcastle- Ottawa Scale(NOS)量表进行质量评价^[15]，包括对 象的选择，可比性，结局或暴露三个方面。Jadad 评分>3分，NOS评分≥5分的文献认为是高质量文 献。2位评阅人独立进行文献检索、数据提取和质 量评估。如有分歧，通过讨论或提交第三位研究 者协助解决。

用Stata10.0软件对纳入文献进行分析，选择 OR值和95%CI作为评估非阿司匹林类非甾体抗炎 药是否与皮肤癌发病相关的效应指标。采用Q检验 和I2检验来评价研究的异质性。Q检验P≥0.05，I2 ≤50%，认为异质性可以接受，用固定效应模型进 行合并。用漏斗图来定性评估纳入研究是否存在 发表偏倚。用Begg’s秩相关检验^[16]和Egger’s线性回 归模型^[17]定量分析文献的发表偏倚，P>0.10时认 为不存在发表偏倚。

依据检索策略，共检索出相关文献521篇，排 除非人类研究后初步纳入文献317篇，通过阅读文 题与摘要，排除304篇非相关文献，删除重复数据的 研究3篇，最终纳入文献10篇，包含12个独立研究。

所纳入的12个研究中，1个为随机对照研究，4 个为队列研究，7个为病例对照研究，共有482 264 名皮肤癌患者。研究分别在美国、荷兰和丹麦进 行，研究对象均为白种人。纳入研究的基本特点 见表 1。随机对照研究的Jadad评分为6分，其中随 机序列的产生1分，随机化隐藏2分，盲法2分，退 出与失访1分。病例对照研究和队列研究的NOS评 分在6~9分，见表 2。所有纳入研究均认定为具有 较高质量。

表 1(Table 1)

表 1 纳入文献的基本特征 Table 1 General characteristics of studies included in the meta-analysis

表 1 纳入文献的基本特征 Table 1 General characteristics of studies included in the meta-analysis

表 2(Table 2)

表 2 纳入文献病例对照研究和队列研究方法学质量评估 Table 2 Methodologic quality assessment of case-control studies and cohort studies

表 2 纳入文献病例对照研究和队列研究方法学质量评估 Table 2 Methodologic quality assessment of case-control studies and cohort studies

2.3 主要结果和偏倚分析

12个研究的异质性检验示P=0.07，I2=40.7%， 异质性可以接受，采用固定效应模型进行合 并，合并OR值=1.00，95%CI：0.98~1.02，说 明非阿司匹林类非甾体抗炎药与皮肤癌发病风 险无相关性，见图 1。发表偏倚检测的倒置漏 斗图较对称，见图 2。Egger ’s检验，P=0.17， Begg's检验，P=0.30，结果均提示没有明显的发 表偏倚，Meta分析结论的可信度较高。采用逐 一排除的方法进行敏感度分析，结果提示Jeter 2012可能对最终结果有较大影响。排除该研究 后，异质性有所下降，而结论不变(OR=0.98, 95%CI:0.95~1.02,P=0.08,I2=40.0%)，说明Meta分 析的稳定性较好。

图 1 服用非阿司匹林类非甾体抗炎药与皮肤癌发病风险的Meta分析森林图 Figure 1 Forest plot of overall meta-analysis on the association between non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs intake and risk of skin cancer

图 2 纳入本研究的漏斗图 Figure 2 Funnel plot of the potential publication bias for studies included in the meta-analysis

2.4 亚组分析结果

按照皮肤癌的种类进行亚组分析，其结果 示，服用非阿司匹林类非甾体类抗炎药可能减小 SCC的发病风险，但无统计学意义；而服用该类 药物与BCC和MM发病风险无关。按照研究类型进行亚组分析，病例对照研究结果显示，服用非阿 司匹林类非甾体类抗炎药可能具有减小皮肤癌发 病风险的效应，但无统计学意义。队列研究未提 示服用非阿司匹林类非甾体抗炎药与皮肤癌发病 风险相关，见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 服用非阿司匹林类非甾体抗炎药与皮肤癌发病风险的亚组分析结果 Table 3 Subgroup analysis results of the association between non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs intake and risk of skin cancer

表 3 服用非阿司匹林类非甾体抗炎药与皮肤癌发病风险的亚组分析结果 Table 3 Subgroup analysis results of the association between non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs intake and risk of skin cancer

3 讨论

非甾体类抗炎药主要通过抑制环氧合酶 （cyclooxygenase,COX）发挥解热、镇痛和抗炎 的作用，可分为阿司匹林和非阿司匹林类非甾体 抗炎药两大类。非阿司匹林类非甾体抗炎药包括 对乙酰氨基酚、布洛芬、塞来昔布等，主要抑制 环氧合酶2（COX-2）的活性。已有研究表明， COX-2在炎症、肿瘤等病理过程中被诱导表达^[18]， 其高表达与皮肤癌的发生、发展密切相关^{[19, 20, 21]}。体 外研究提示，非阿司匹林类非甾体类抗炎药可通 过抑制抑制COX-2的形成来发挥抗皮肤肿瘤的肿 瘤作用^[22]。而对非阿司匹林类非甾体抗炎药是否 具有降低皮肤癌发生的效应的临床研究结果并不 一致。

本文对目前已有的临床研究数据进行Meta分 析，可提高检验效能。研究结果显示服用非阿司 匹林类非甾体抗炎药不能降低皮肤癌发病风险， 该结论与Silva等^[2]的研究结果一致。值得一提的 是，Silva等纳入了Vogel等^[23]对丹麦人群的研究， 而本文排除了Vogel等^[23]的研究，纳入了来自同一 人群，但样本量更大的Josse等^[5]的研究。我们也排 除了Silva等^[2]纳入的一项研究对象为具有皮肤癌癌 前病变的人群的研究^[24]。

根据研究类型进行亚组分析后，队列研究结 果与总体Meta分析结论一致。而病例对照研究的 结果显示，非阿司匹林类非甾体抗炎药可能具有 降低皮肤癌发病风险的效应，但无统计学意义。 然而，该结果的解释需谨慎。首先，部分病例对照研究为小样本研究，较大样本研究相比，更 容易高估药物的效用；其次，病例对照研究可能 存在回忆偏倚，夸大药物的效用^[25]；再次，部分 病例对照研究的药物暴露是通过患者自报告来确 定，对药物暴露情况的确定可能不准确。

根据疾病类型的亚组分析,我们发现非阿司匹 林类非甾体抗炎药可能对SCC具有一定的保护效 应，而对BCC和MM并无保护效应。这可能是由于 Cox-2在SCC中存在表达较高相关^[26]。但由于该结 论并无统计学意义，且纳入该亚组的研究数目较 少，该结果的解释需谨慎。

综上所述，我们的研究表明，非阿司匹林类 非甾体抗炎药与皮肤癌发病风险无统计学相关 性。然而，在分层分析中，亚组的研究样本较 少，对其结果的解释需谨慎。且本文仅纳入1个 RCT研究，其余均为观察性研究，该结论有待多 中心、大样本的随机临床试验的证实。