卵巢癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤， 其死亡率居妇科恶性肿瘤之首。黏附分子CD24 （cluster of differentiation 24）又称分化抗原簇蛋 白，是一种高度糖基化蛋白，它在包括卵巢癌在 内的多种上皮性肿瘤中高度表达，参与了肿瘤的 增殖、侵袭、转移。本文将简述CD24的特点及其 与卵巢癌的增殖、侵袭、转移的关系，并初步探 讨CD24在卵巢癌的诊断、治疗、预后方面的应用 价值，以有助于提高卵巢癌患者的生存率。 1 黏附分子CD24的特点

细胞黏附分子是一类能够介导细胞间、细胞与细胞外基质之间相互作用的分子的统称。黏附 分子CD24主要表达于造血系统、神经细胞及部 分上皮细胞中，能够调节生长发育，促进胚胎发 育期的大脑、神经细胞、角化细胞及胰腺细胞等 的生长。在人红细胞及胸腺细胞中没有CD24的表 达，而在血液系统的恶性肿瘤以及一些器官的实 体瘤表面可见CD24大量表达。人类 CD24 基因最 初于1990年被克隆出来，它是一个仅含31个氨基 酸的短肽，与鼠CD24a或称热稳定抗原（HAS）高 度同源^[1]。该基因定位于染色体6q21上，开放读码 框编码区由243个碱基组成，成熟蛋白仅有27~30 个氨基酸，相对分子质量介于30~70kDa之间^[2]。 CD24蛋白中间包含一个较小的蛋白核心，肽链 骨架上包含大量的N-及O-连接糖基化位点，呈现 黏蛋白样结构，其O-连接糖基化位点在分子顶端 形成致密的葡聚糖链，有利于细胞连接位点上分 子间相互作用，介导细胞间、细胞与基质间的黏 附。高度糖基化的CD24通过磷脂酰肌醇锚定在细 胞膜内的脂质筏上，进而参与酪氨酸激酶、G-蛋白等的细胞信号转导^[3]。近年来研究发现肿瘤细胞 CD24中的黏蛋白样O-多糖发生结构改变，该结构 的改变将改变细胞的黏附特性及细胞间的相互作 用，从而影响肿瘤细胞的黏附、侵袭及转移。大 量文献表明CD24在造血系统、上皮性肿瘤如B细 胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、鼻咽癌、肝细胞癌、 乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中高度表达，CD24成为了 潜在的癌基因，并且CD24过表达的病人恶性程度 更高，预后通常较差^[4]。 2 CD24与卵巢癌

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤， 近10年来发病率逐年上升。而卵巢癌靶向治疗几 无大的进展，大多数临床新药研究试验仅发现贝 伐单抗可以作为卵巢癌的靶向治疗药物^[5]。尽管手 术与辅助化疗方法在不断改进，但近40年来卵巢 癌Ⅲ/Ⅳ期患者5年存活率仍仅为15% ，75%患者发 现卵巢癌时已是晚期^[6]。因而，研究卵巢癌的发生 发展机制将有助于寻找有效的卵巢癌治疗靶标、发 现有效的肿瘤治疗药物、提高患者预后。 2.1 CD24与卵巢癌增殖、侵袭及转移

CD24是一类以受体和配体结合的形式发挥作 用的糖蛋白，P-选择素是CD24的受体，主要表达 于活化的血小板α颗粒/血管内皮表面^{[7, 8]}。经唾液 酸修饰后的CD24能够连接到P-选择素上，CD24的 过表达能够促进肿瘤细胞黏附于血小板上，形成 血小板栓，从而降低免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤 作用，活化并黏附于血管内皮，进而促进肿瘤的 黏附、侵袭与转移。自2001年发现在卵巢癌组织 中CD24的表达以来，对CD24与卵巢癌之间关系 的研究逐渐越多^[9]。近年来发现在卵巢癌组织中 FIGO分期越高，恶性程度越高，细胞膜上CD24 表达的阳性率越高^[10]。Bretz等^[11]发现CD24表达 增加可促进肿瘤的侵袭、转移，CD24基因敲除 后，包括卵巢癌SKOV3ip细胞在内的多种细胞的 增殖、黏附、侵袭及转移均受到抑制，其机制可 能是通过改变Src-磷酸化水平抑制STAT3和FAK的 磷酸化，抑制OPG、 MMP7、 STC-1等蛋白的表 达进而抑制肿瘤生长。有证据表明肿瘤组织中存 在很多肿瘤细胞亚群，又称肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSCs）。2005年Bapat最先证实了卵巢 癌中具有肿瘤干细胞^[12]，这类干细胞能够自我更 新、增殖、分化及耐药^{[13, 14]}。Gao等^[15]发现卵巢癌 组织样本中可以分离出CD24+细胞，它是CSCs新 的表型，CD24+细胞较CD24-细胞具有更容易形成肿瘤的趋势，能够稳定地进行自我更新以及产生 CD24-细胞。最近有研究发现CD24+细胞能够促进 卵巢癌细胞的侵袭，它与卵巢癌的组织学类型密 切相关，其中浆液性乳头状腺癌表现出更高的侵 袭性，且具有EMT的分子特征，能够促进介导细 胞迁移的SDF-1趋化因子受体CXCR4的表达，进 而促进卵巢癌细胞的迁移。此外，CD24的表达促 进了卵巢癌细胞通过β-整合素黏附到纤连蛋白上， 增强了肿瘤细胞的黏附与侵袭^[16]。因此，深入研究 CD24调控卵巢癌增殖侵袭转移的分子机制有利于 更好地揭示卵巢癌的特点，寻找有效的治疗药物。 2.2 CD24与卵巢癌的诊断

卵巢癌在女性生殖系统中预后较差是因为大 多数卵巢癌患者发现时已是晚期，因此寻找出有 效的卵巢癌早期诊断标记物将有助于及早发现 卵巢病变。目前发现CD24可作为多种肿瘤的诊 断标记物^{[17, 18]}。CA125作为卵巢癌常用的诊断指 标，其敏感度及特异性在卵巢癌发病早期还不是 太高，故发现新的卵巢癌早期标志物或者联用标 志物将有可能提高卵巢癌的检出率及敏感度。 Bauerschlag等^[19]通过基因芯片分析发现卵巢浆液 性腺癌与正常卵巢组织相比，MUC-1,CD9,CD24, claudin 3及间皮素等表达均升高。Santin等^[20]也通 过基因芯片分析证实了CD24在内的多个基因有 差异，并且用RT-PCR检测发现卵巢浆液性乳头 状腺癌中CD24的表达上调，为正常卵巢组织的 14倍，CD24很可能成为卵巢癌的诊断标记物。 Kristiansen等^[10] 通过免疫组化分析9例正常卵巢及 67例上皮性卵巢肿瘤组织（其中包括5例良性、8 例交界性及56例恶性卵巢癌），结果发现CD24在 正常卵巢组织及良性卵巢肿瘤中不表达，在交界 性、恶性卵巢癌组织中表达依次增加，且出现胞 质表达。之后，Choi等^[21]研究交界性浆液性卵巢 癌也发现，正常卵巢上皮及良性囊腺瘤仅顶膜上 出现少许CD24的表达，26.4%的交界性肿瘤组织 有细胞质的表达，浆液性癌组织中CD24蛋白的表 达主要位于细胞质，其分期越高，CD24越易出现 胞质染色，胞质染色与微浸润、腹膜种植相关， CD24是浆液性交界性肿瘤向间质浸润的一个标志 物。CD24与肿瘤的发生发展及生物学特性密切相 关，鉴于在正常卵巢组织中几乎不表达CD24， CD24有望成为卵巢癌早期诊断标志物，且卵巢组 织中出现胞质染色，越容易出现浸润、转移。 2.3 CD24与卵巢癌的治疗

卵巢癌干细胞是卵巢癌中具有无限增殖能力的细胞^[22]，清除这类细胞为肿瘤治疗提供了新思 路。单克隆抗体（mAb）药物能与肿瘤相关靶点 特异性结合，对瘤细胞有选择性杀伤作用，CD24 作为CSCs的靶标，目前已发现多种针对CD24靶标 的抗体，如针对CD24核心蛋白的ML-5、SWA11及 针对CD24抗原表位的SN3b单克隆抗体,它们能够 有效抑制多种肿瘤的生长^{[23, 24]}。Salnikov等^[25]将人 卵巢SKOV3ip细胞注射到无胸腺CD1裸鼠上，构 建了移植瘤模型，并用针对CD24的SWA11 mAb治 疗后，发现SWA11能有效抑制卵巢肿瘤的生长， 促进炎症细胞渗透及改变细胞因子的环境。CD24 mAb的治疗在肿瘤治疗中具有广泛的应用前景。

NK细胞是免疫系统中一类具有杀伤作用的细 胞，近来报道NK细胞具有干细胞特性得以杀伤肿 瘤细胞。Koh等^[26]发现CD24⁺的卵巢癌CAOV3及 TOV21G细胞株较CD24-细胞对紫杉醇、阿霉素更 易耐药。但NK细胞对CD24⁺卵巢癌细胞更具有杀 伤力，NK细胞的免疫治疗能有效清除卵巢癌干细 胞中CD24+的细胞，预防肿瘤的复发和转移。

此外，RNA干扰（RNAi）作为基因治疗的新 技术，在抗恶性肿瘤方面的研究成为热点。它由 双链RNA分子介导，在mRNA水平上特异性地阻 断靶基因的表达。Su等^[27]将CD24-shRNA干扰质粒 转染到卵巢癌SKOV3细胞中，发现CD24-shRNA 可明显下调CD24的表达，抑制肿瘤细胞的生长， 引起细胞凋亡，且将CD24-shRNA导入到荷瘤裸鼠 体内，肿瘤的体积变小，血管密度减少，增殖受 到抑制，促进肿瘤细胞的凋亡。该实验提示干扰 CD24的表达可有效抑制卵巢癌的生长，并且深入 研究了其机制，为肿瘤的治疗提供了新的思路。 2.4 CD24与卵巢癌的预后

以往以肿瘤的大小、分期、病理学分级、组 织学类型、是否有淋巴结转移等作为判断肿瘤预 后的指标^[28]。近年来研究发现，CD24的表达也可 作为非小细胞肺癌、胃癌、胆管癌等肿瘤的预后 标志物以及预测是否出现远处转移^{[29, 30, 31]}。而在卵巢 癌中Kristiansen等^[10]通过免疫组织化学分析正常卵 巢及上皮性卵巢肿瘤组织中CD24的表达及生存分 析显示无胞质CD24染色的患者中位生存时间为98 月，有胞质染色的中位生存时间为37月，且CD24 的染色强度与卵巢癌FIGO分期、病理学分级、组 织学类型等均无相关性，仅与是否有淋巴结转移 有关，该实验提示CD24可以作为卵巢癌的预后指 标，出现 CD24胞质染色的患者预后通常较差。Choi等^[21]也证实了这一点。这也很好的解释了 Surowiak等^[32]发现的复发患者中出现胞质染色的比 例较初发病人高的原因，胞质中CD24的表达可有 效促进卵巢癌的侵袭转移。以上研究均提示CD24 的表达情况与卵巢癌患者的预后密切相关，出现 CD24胞质染色的患者预后通常较差，对卵巢癌临 床指导有重要参考价值。 3 展望

近年来研究表明，黏附分子CD24在多种肿瘤 细胞中过度表达，作为P-选择素配体，CD24表达 阳性的细胞将有助于肿瘤细胞的运动、黏附与转 移。其表达情况与患者生存和预后等密切相关， CD24与其他肿瘤标志物联用可作为多种肿瘤的诊 断及预后指标，卵巢癌常用诊断标志物CA125的 特异性及敏感度还不是太高并且不能有效评估预 后，CD24与其他肿瘤标志物联用极有可能提高卵 巢癌的早期诊断率以及评估患者预后。随着基因 疗法及免疫治疗的发展，通过RNA干扰技术、单 克隆抗体治疗能有效干预CD24过度表达的肿瘤。 目前已经发现多种针对CD24的治疗方法，并且从 细胞水平及动物水平对CD24单克隆抗体药物或干 扰CD24表达对卵巢癌的治疗效果进行了研究。随 着研究的深入，今后针对CD24的抗肿瘤药物将很 有可能投入临床应用。未来，对CD24与卵巢癌发 生、发展之间错综复杂的调控关系的深入研究将 有助于人们更好的了解卵巢肿瘤的发病机制，促 进新的抗癌药物的研发，将在卵巢癌治疗上取得 更大进步，提高卵巢癌患者的预后。