胃癌是第二大癌症死亡原因^[1]。由于早期缺乏 典型症状和体征，85%的患者明确诊断往往已达进 展期^[2]，失去手术机会，早期行根治性手术切除的 患者50%也会出现局部复发或远处转移。联合化疗是晚期胃癌的主要治疗方法。但迄今为止，进展 期胃癌仍无标准的治疗方案，故寻找有效的治疗 方法是目前亟待解决的问题。我们对2010年3月— 2011年9月入住皖南医学院弋矶山医院肿瘤内科的 52例进展期胃癌患者采用奥沙利铂联合卡培他滨 (XELOX)与奥沙利铂联合替吉奥(SOX)两种方案治 疗，以观察临床疗效和不良反应，现报道如下。 1 资料和方法 1.1 临床资料选择

2011年3月—2012年3月，共入组52例患者。 入组患者年龄均大于18岁，XELOX组25例，其中 男14例，女11例，年龄29~80岁，中位年龄56岁； SOX组27例，其中男13例，女14例，年龄25~83 岁，中位年龄59岁。所有患者均经病理组织学证 实为胃癌，可自主进食，化疗前经体格检查、影 像学证实至少存在一个可测量的病灶。既往未经 过化疗或接受化疗后出现疾病进展者，化疗前1 月内未进行抗肿瘤治疗。患者化疗前血常规、肝 肾功能、心电图检查无化疗禁忌证。预计生存期 大于3月，ECOG评分0~2分。所有患者均签署知 情同意书。两组患者临床资料差异无统计学意义 （P>0.05），见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 XELOX组与SOX组临床资料对比 Table 1 Comparison of clinical characteristics between XELOX group and SOX group Notes:XELOX:xeloda+oxaliplatin;SOX:S1+oxaliplatin;ECOG:eastern cooperative oncology group

表 1 XELOX组与SOX组临床资料对比 Table 1 Comparison of clinical characteristics between XELOX group and SOX group

XELOX组：奥沙利铂130 mg/m²，加入5%葡萄 糖溶液500 ml，静脉滴注2 h，使用前后以葡萄糖溶 液冲管，第1天；卡培他滨 1 000 mg/m²，每日2次口 服(早晚各一次，餐后30 min内用水吞服)，第1~14 天，21天为一周期；SOX组：奥沙利铂同XELOX组 用法，S-1 40 mg/m²，每日2次口服 (早晚各一次，餐 后30 min内用水吞服)，第1~14天，21天为一周期。 所有患者均接受2~6周期化疗，治疗过程中予以胃 复安、5-HT3受体拮抗剂、地塞米松止吐，化疗前 后及治疗过程中定期复查血常规、肝肾功能、心电 图、CT、MRI等，治疗期间不进行预防性升白，出 现骨髓抑制，根据病情予以G-CSF支持或化疗药物 减量。每两周期进行疗效评价及毒性评价。 1.3 疗效及毒性反应评价 1.3.1 疗效评价标准

根据RECIST标准，计算所 有靶病灶的最长径之和，与基线状态的最长径之 和相比，肿瘤客观疗效评价标准如下：完全缓解 (CR): 所有靶病灶消失并保持最少4周；部分缓解 (PR)：靶病灶的最长径之和，与基线状态相比， 至少减少30%，并保持4周以上；稳定(SD)：介 于部分缓解和疾病进展之间；进展(PD)：靶病灶 的最长径之和与治疗开始后所记录到的最小靶病 灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或 多个新病灶。肿瘤无进展生存期(progression-free survival,PFS)指化疗开始到肿瘤出现进展的时间。 总生存期(overall survival,OS)指化疗开始到患者死 亡或末次随访时间。 1.3.2 毒性评价标准

根据WHO不良反应分度标 准分为0~Ⅳ度。 1.4 统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件，疗效比较采用χ²检 验、Fisher's精确检验，疗效相关因素采用Logistic 回 归，不良反应采用秩和检验，P=0.05为检验标准。 2 结果 2.1 近期疗效

两组患者共有5 2例，均按要求完成至少2 周期以上化疗，所有患者均可评价疗效，其中 XELOX组中CR 0例(0)，PR 13例(52.0%)，SD 7例 (28.0%)，PD 5例(20.0%)，RR 52.0%；SOX组CR 1 例(3.7%)，PR 12例(44.4%)，SD 8例(29.6%)，PD 6 例(22.2%)，RR 48.1%。两组有效率相比差异无统计学意义 (P>0.05)，见表 2。两组之间近期疗效与 年龄、性别、转移部位、转移数目、临床分期、 病理分级、既往化疗情况等的关系见表 3。我们发 现两组患者中临床分期Ⅲ期者疗效明显优于Ⅳ期 者 (P<0.01)，见表 4。

表 2(Table 2)

表 2 XELOX组与SOX组近期疗效对比 Table 2 Comparison of response rates between XELOX group and SOX group Notes:CR :complete response;PR:partial response;SD:stable disease;PD:progressive disease;RR:response rate

表 2 XELOX组与SOX组近期疗效对比 Table 2 Comparison of response rates between XELOX group and SOX group

表 3(Table 3)

表 3 XELOX组与SOX组患者近期疗效与相关因素的对比 Table 3 Comparison of response rates and related factors between XELOX group and SOX group

表 3 XELOX组与SOX组患者近期疗效与相关因素的对比 Table 3 Comparison of response rates and related factors between XELOX group and SOX group

表 4(Table 4)

表 4 XELOX组与SOX组疗效与影响因素的分析 Table 4 Efficacy and related factors of XELOX group and SOX group Notes:ν:degrees of freedom;E:estimate;SE:standard error;ORE:odds ratio estimate;PE:point estimate;CI:confidence interval

表 4 XELOX组与SOX组疗效与影响因素的分析 Table 4 Efficacy and related factors of XELOX group and SOX group

对入组52例病例进行随访，随访至2013年5 月31日。其中XELOX组存活2例，SOX组存活3 例。XELOX组PFS范围是2~19月，中位PFS 6.9 月，95%CI为5.105~8.695月；SOX组PFS范围是 2~22月，中位PFS 7.2月，95%CI为3.468~10.932 月。两组间无进展生存期相似，差异无统计学意 义(P=0.467)，见图 1；XELOX组OS范围为3.8~21 月，中位OS为12.1月，95%CI为7.857~16.343月； SOX组OS范围是3~22月，中位OS 11.2月，95%CI 为6.790~15.610月。两组间OS相似，差异无统计学 意义(P=0.924)，见图 2。

图1 SOX组与XELOX组患者无进展生存期比较 Figure 1 Comparison of progression-free (PFS) between curves of XELOX group and SOX group

图2 SOX组与XELOX组患者总生存期比较 Figure 2 Comparison of overall survival (OS) between XELOX group and SOX group

两组最主要的不良反应以骨髓抑制、胃肠 道反应、口腔黏膜炎、手足综合征、神经毒性 最为常见。两组白细胞和血小板下降的发生率 较低，为2 4 %~ 3 7 %，贫血的发生率较高，达 85.2%~88%，多为Ⅰ~Ⅱ度，两组间差异无统计学 意义 (P>0.05)；XELOX组的口腔黏膜炎明显高于 SOX组，发生率分别为48%和25.9%，但无统计学 意义(P>0.05)；XELOX组的手足综合征的发生率 为44%，明显高于SOX组的22.2%(P<0.05)；SOX 组的恶心、呕吐、乏力等发生率略高于XELOX组 (P>0.05)；XELOX组的神经毒性发生率达52%，高 于SOX组的33.3%(P>0.05)。其他不良反应如肝功 能损害等，一般反应较轻，均可耐受，见表 5。

表 5(Table 5)

表 5 XELOX组和SOX组患者不良反应的对比 Table 5 Comparison of adverse reactions between XELOX group and SOX group

表 5 XELOX组和SOX组患者不良反应的对比 Table 5 Comparison of adverse reactions between XELOX group and SOX group

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，统计资料显示 胃癌的发病率仅次于肺癌居第二位。全球每年新发 病例约115万，每年约有70余万因胃癌死亡^[3]。手术 为胃癌首选的治疗手段，但绝大多数患者就诊时已 达晚期，失去手术机会。因此，以化疗为主的综合 治疗成为进展期胃癌治疗的主要方式。

胃癌的化疗以氟尿嘧啶、顺铂为基础，联合 化疗疗效优于单药治疗^[4]。传统化疗方案疗效差。 近年来，随着新药的不断出现，以氟尿嘧啶(5-Fu) 前体口服制剂、奥沙利铂、紫杉类药物、伊立替 康等为主的化疗方案均取得了较好的疗效。

奥沙利铂为第三代铂类化合物，以DNA为作 用部位，阻断DNA的复制和转录，产生细胞毒作 用和抗肿瘤活性。体内和体外研究均表明奥沙利 铂与顺铂及卡铂无交叉耐药，这可能与OXA所含 有的二氨环己烷基团避开了某些耐药机制有关^[5]。 其骨髓抑制、胃肠道反应发生率较低，主要不良 反应是神经毒性，停药后可恢复^[6]。

卡培他滨为一种对肿瘤细胞有选择性活性的 口服细胞毒性制剂。其本身无细胞毒性，主要在 肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸脂酶转化为5’-脱 氧-5-氟胞苷，然后再通过胞苷脱氨酶转化为5’-脱 氧-5-氟尿苷，在胸腺磷酸化酶(TP)的作用下转化 为5-氟尿嘧啶，提高癌组织细胞内药物浓度而达 到高效的组织靶向治疗目的，并且最大程度地降 低了5-氟尿嘧啶对正常组织的损害^[7]，明显减少了 全身的毒性作用。故临床上逐渐有卡培他滨取代 5-氟尿嘧啶的趋势。此外，研究发现，紫杉类、 奥沙利铂、伊立替康等可以上调TP ^[8,9]，提示与卡 培他滨联合治疗有协同作用。Lee等^[10]报道指出卡 培他滨单药治疗进展期胃癌的RR、PFS、OS分别 为27.2%、4.7月、9.5月，而联合奥沙利铂后RR、 PFS、OS分别为63%，5.8月，11.9月^[11]。本研究 中XELOX组治疗进展期胃癌RR、PFS、OS分别为 52%、6.9月、12.1月，疗效与同类研究结果类似。

S-1是一种新型的口服氟嘧啶组成的5-Fu前 体药物^[12]，它是一种复方制剂，主要由替加氟 (FT-207)、吉美嘧啶(CDHP)、奥替拉西钾(Oxo)按 照1∶0.4∶1的摩尔比组成。FT-207口服后经肝脏 线粒体P-450代谢酶系的作用，在体内逐渐转化成 5-氟尿嘧啶(5-Fu) ^[13]。CDHP通过抑制存在于肝脏 的5-Fu分解代谢酶DPD(二氢嘧啶脱氢酶)的活性 从而抑制FT分解，增加血液中5-Fu的浓度^[14]，从 而增强抗肿瘤作用。Oxo口服后分布于胃肠道， 可选择性抑制乳清酸磷酸核糖转移酶，抑制5-Fu 在胃肠道中的磷酸化，减轻胃肠道不良反应^[15]。 国内外几项多中心临床研究确立了S-1在晚期胃癌治疗中的地位。SPIRITS ^[16]及SC-101研究^[17]均显 示SP(S-1+DDP)组的OS、RR、PFS均高于单药S-1 组，但联合化疗组的Ⅲ~Ⅳ级血液学毒性及胃肠道 反应较单药组显著增加。因此如何选择更好的含 S-1的组合方案值得进一步探讨。Park等^[18]联合S-1 与奥沙利铂一线治疗进展期胃癌RR、PF、OS分别 为55.3%、6.6月、12.5月，疗效优于SP组，血液学 毒性及胃肠道反应明显较SP方案减轻。

我们比较了XELOX与SOX两种方案治疗进展 期胃癌的疗效及安全性，结果表明XELOX组和 SOX组的有效率分别为52%和48.1%，PFS分别为 6.9月和7.2月、OS分别为12.1月和11.2月，两组间 差异无统计学意义(P>0.05)。两组间ECOG评分较 好者疗效优于ECOG评分较差者；既往未接受化疗 者疗效优于既往接受化疗者，但差异无统计学意 义（P>0.05）；两组患者中临床分期为Ⅲ期者疗 效明显优于Ⅳ期者，差异有统计学意义(P<0.01)。

XELOX组和SOX组耐受性较好，无治疗相关性死 亡。主要不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、神 经毒性、口腔黏膜炎及手足综合征。两组患者的 白细胞及血小板下降率较低，约24%~37%，而贫 血的发生率较高，达85%以上，多为Ⅰ~Ⅱ度，组 间比较差异无统计学意义 (P>0.05)；SOX组的恶 心、呕吐发生率略高于XELOX组，XELOX组的腹 泻、口腔黏膜炎发生率高于SOX组，但差异均无 统计学意义 (P>0.05)；XELOX组的神经毒性发生 率达52%，低于国外报道^[19]，SOX组神经毒性发生 率达33.3%。两组比较差异无明显意义 (P>0.05)； 手足综合征的发生率XELOX组明显高于SOX组 (P<0.01)。这可能与卡培他滨的代谢途径相关，TP 酶参与卡培他滨转化为氟尿嘧啶，而二氢嘧啶脱 氢酶（DPD）参与氟尿嘧啶的分解代谢。Milano 等^[20]研究发现，人体皮肤部位的TP酶的表达较 高，DPD酶表达相对较低，这可能导致卡培他滨 代谢产物在这些部位蓄积；Saif等^[21]认为手、足等 部位的汗腺系统较为丰富，这些部位的毛细血管 易于被卡培他滨的代谢产物损坏而导致炎症型反 应，易发生手足综合征。其他反应如乏力、肝功 能损害等两组发生率相近，症状较轻，经过相应 处理后可以完成治疗。

综上所述，Xelox方案和SOX方案治疗进展期胃 癌，患者近期疗效确切，不良反应较低，易于处理，患者 耐受性好，均可作为治疗进展期胃癌的首选方案之一。