胃癌是威胁我国人民健康的主要癌症之一， 大部分胃癌确诊时已处于中晚期，往往失去手术 机会，5年生存率不到20%，化疗是治疗晚期进展 期胃癌的主要手段之一^[1]。对于一线治疗失败后进 展期胃癌患者目前尚无标准方案，如何选择相对 安全有效的治疗方案是临床研究的热点。本研究 应用伊立替康联合替吉奥胶囊与接受伊立替康联 合5-氟尿嘧啶化疗进行比较，总结两种化疗方案的 疗效和不良反应方面的差异。 1 资料和方法 1.1 研究对象

77例患者均为河南省人民医院肿瘤科收治， 且均经病理明确诊断具有临床可评价病灶，其中 男40例，女37例，年龄27~70岁，中位年龄为51 岁，34例患者接受过胃癌根治术，9例行姑息性全胃切除，34例未行手术治疗。 77例患者中，低 分化腺癌38例，中分化腺癌20例，黏液细胞癌14 例，印戒细胞癌5例。所有患者有明确的观察指 标，可经CT或MRI检测病灶大小结果；既往接受 过含铂类治疗方案，化疗效果不满意至本次入组 时间至少4周以上；肝肾功能白细胞血小板均正 常，无化疗禁忌证；ECOG评分≥70分；没有第二 原发肿瘤。病变侵及一个脏器或部位者29例，侵 及两个及以上脏器或部位者48例，其中肝转移39 例，肺转移15例，腹膜后淋巴结转移46例，锁骨 上淋巴结19例，盆腔转移16例。 1.2 分组方法

用随机数字表进行简单随机化分配，分为A组 和B组。A组36例，B组41例，两组间均衡性进行 统计学分析。 1.3 治疗方法

A组：伊立替康(CPT-11)180 mg/m²，于化疗第1 天静脉滴注，替吉奥胶囊，每天60 mg/m²，分两次 口服，第1~14天，餐后服用，21天为1周期。B组： 伊立替康180 mg/m²，第1天；亚叶酸钙200 mg/m²静 脉滴入，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m²静推，第1 天；5-氟尿嘧啶2 400~3 000 mg/m²，持续46 h静脉 滴注或泵入，每14天为一周期。两组化疗前后常 规予以止吐处理；因腹泻为伊立替康的剂量限制 性毒性，一旦出现腹泻，采用易蒙停每2小时口服 对症处理腹泻症状。全部患者均接受2 周期以上的 全身静脉化疗，A组2个化疗周期结束后7天临床评 价疗效，B组3周期化疗结束后12天评价疗效。复 查影像学评价疗效，治疗后每周行血常规、肝肾 功能检查。 1.4 评价标准 1.4.1 疗效评价标准

按照RICIST1.1实体瘤客 观疗效评定标准进行评价，分为完全缓解(CR) 部 分缓解(PR) 疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以 CR+PR计为客观缓解率(ORR)，以CR+PR+SD计为 疾病控制率(DCR)；疾病进展时间(TTP)为治疗开 始至疾病出现进展的时间。 1.4.2 不良反应评价标准

按照美国国家癌症研 究所不良时间常用术语评定标准（CTCAE）3.0 版，分为0~Ⅳ度。 1.5 统计学方法

应用SPSS13.0软件进行数据分析处理，计量 资料以均数±标准差(x±s)表示，等级资料比较采用 轶和检验，P<0.05为差异有统计学意义。生存资 料分析采用Log rank 检验。 2 结果 2.1 两组分组情况及均衡性比较

两组间性别、手术史、病理类型、ECOG评分 及转移部位等的均衡性比较，差异无统计学意义 （P>0.05）。 2.2 疗效评价

近期疗效按照WHO评价标准 ，见 表 1。 两组客观缓解率及疾病控制率比较差异无 统计学意义（P> 0 . 0 5）。A组T T P为4 . 8月， 95%CI（3.917~5.683），B组为3.1月，95%CI （2.651~3.549）。经Log rank检验，A组的TTP 明显长于对照组，差异有统计学意义（TTP： χ²=32.150，P=0.001）。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者化疗后疗效比较(例) Table 1 Comparison of chemotherapy efficacy between two groups(cases) Notes: CR:complete response;PR:partial response;SD:stable disease; PD:progression disease;ORR:overall response rate;DCR:disease control rate;Group A:treated with Irinotecan and Tegafur;Group B:treated with irinotecan and 5-fluorouracil

表 1 两组患者化疗后疗效比较(例) Table 1Comparison of chemotherapy efficacy between two groups(cases)

两组常见的不良反应为骨髓抑制，多表现为 白细胞及血小板降低、腹泻等，且A组Ⅲ~Ⅳ度的 白细胞减少相对比B组发生率高，考虑多为B组患 者化疗后部分预防性给予粒细胞集落刺激因子有 关，而A组无预防性应用粒细胞集落刺激因子，A 组患者有1例因Ⅳ度黏膜炎于服用10天后停药，第 二周期采用减量服用。但是B组患者表现为静脉炎 发生率高，但因化疗期间首选中心静脉置管，后 期静脉炎患者数明显降低，两组均无治疗相关性 死亡病例，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者不良反应比较 Table 2 Comparison of adverse reactions between two groups

表 2 两组患者不良反应比较 Table 2 Comparison of adverse reactions between two groups

胃癌是全球最常见恶性肿瘤之一，发病率居 恶性肿瘤第4位，病死率居恶性肿瘤死亡原因第2 位^[2]，胃癌是化疗相对敏感的肿瘤,一直以来缺乏 Ⅲ期临床研究数据证实二线化疗能使晚期胃癌患 者生存获益。近年研究显示很多新药对胃癌有很 好的抗癌活性，包括奥沙利铂、伊立替康、紫杉 醇、卡培他滨、替吉奥胶囊等这些药物一线治疗 胃癌有效率为17%~30%，可使生存期有所延长， 同时与传统药物联合应用可进一步提高有效率^[3]。

CPT-11是特异性的DNA拓扑异构酶Ⅰ( Topo-Ⅰ) 抑制剂，通过与Topo-Ⅰ和DNA形成的复合物 牢固结合，造成 DNA不可逆断裂，最终使肿瘤细 胞死亡。2011年的一项临床试验显示与最佳支持治 疗相比伊立替康单药二线化疗能将晚期胃癌患者的 中位总生存期从2.4月延长至4.0月，死亡风险降至 0.48月（95%CI：0.22~0.82，P=0.012）^[4]。替吉奥 胶囊为抗癌药物替加氟与其他两种生化修饰剂吉 美嘧啶(CDHP) 及奥替拉西(OXO) 按1 ：0.4 ：1 (摩 尔比) 组成的复方制剂，替吉奥胶囊进入体内后通 过肝脏P450酶转化变成5-Fu后进入血液循环；吉 美嘧啶(CDHP) 特异性抑制肝脏二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 的活性，减缓5-Fu的降解，能较长时间维持 血药浓度，提高疗效; 奥替拉西(OXO) 特异性抑制 肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶(ORTC)，降低 5-Fu在肠组织内产生磷酸化(磷酸化的结果是导致 胃肠道不良反应的主要原因)，从而降低了替加氟 的毒性^[5]。1999年替吉奥胶囊首先在日本被批准用 于治疗进展期胃癌，多项研究显示替吉奥在晚期 胃癌中展示了极好的疗效^[5,6,7]。

本随机试验比较了伊立替康联合替吉奥胶囊 与接受伊立替康联合5-氟尿嘧啶方案作为晚期转 移性胃癌二线化疗效果。两组中的疾病控制率和 严重不良反应无显著差别，但静脉炎方面替吉奥 组明显较低。从服用方便和生活质量考虑，患者 对于口服氟尿嘧啶药物有着潜在的需求；含替吉 奥方案与对照组相比具有不需要长时间静脉输注 氟尿嘧啶，且有利于提高晚期肿瘤患者的生活质 量的优点。在我们的实验中替吉奥组的腹泻率发 生率高，可能与连续两周口服氟尿嘧啶类药物有 关，且本组患者无预防性予以粒细胞集落刺激因 子，多在化疗的10天左右出现腹泻，与血白细胞 偏低有关。但总的来说两组患者的严重不良反应 无显著差异，这可能和本次实验的样本量偏小有 关，这些不良反应几乎都可以通过支持治疗、暂 停药物或者降低剂量得以解决，不会对治疗效果 造成明显影响。总的来说，本研究提示我们对于 晚期胃癌二线使用伊立替康+替吉奥方案是不错的 选择，但还需要多中心随机对照的Ⅲ期临床研究 来进一步证实。