胃癌易于早期播散，且临床症状多出现在病 变晚期，故单纯根治性手术难以获得良好的生存 获益^[1]。术前辅助化疗(即新辅助化疗)可降低肿瘤 分期，消除潜在的微小转移灶^[2]，是进展期胃癌 患者综合治疗的重要措施。MAGIC试验^[3]显示，围手术期化疗可增加胃癌的手术切除率及生存获 益。新辅助化疗的作用虽然逐渐得以证实，但最 佳化疗方案尚待明确。

氟尿嘧啶(5-Fu)、亚叶酸钙(CF)和奥沙利铂 (L-OHP)联合应用方案(FOLFOX方案)在消化道肿 瘤领域中得到了广泛应用^[4]，在晚期胃癌姑息性化 疗中临床缓解率可达45% ^[5]，但其在新辅助化疗中 的作用尚不明确。本研究探讨FOLFOX4方案作为 进展期胃癌新辅助化疗方案的临床应用价值。 1 资料和方法 1.1 病例纳入标准

(1)病理组织学确诊胃癌；(2)上腹部 CT、腹部 超声术前分期确定为Ⅲ、Ⅳ期；(3)ECOG 评分： 0~2；(4)年龄 20~80 岁(含 20和80)；(5)手术切除 (根治或姑息切除)；(6)肝、肾、骨髓功能正常(白 细胞数＞4000/dl，血小板数＞10 万/dl，丙氨酸转 氨酶(ALT)＜两倍正常值，总胆红素＜1.5 mg/dl， 血肌酐(Cr)＜1.5倍正常值)；(7)患者知情同意； (8)既往无恶性肿瘤史、无胃部手术史、无放化疗 史、无严重感染及心脏疾病。 1.2 入组病例

收集武汉大学中南医院2006年1月-2012月1月 经收治的胃癌患者58例，其中经新辅助化疗-手术-辅助化疗的患者23例，按1：1.5比例收录对照组， 选择经手术-辅助化疗的患者35例作为对照。 1.3 治疗方法

研究组患者给予FOLFOX4新辅助化疗方案， L-OHP 85 mg/m²静脉滴注第1、2天，CF 200 mg/m² 静脉滴注第1、2天，5-Fu 400 mg/m²静推,第1、2 天，5-Fu 600 mg/m²持续泵入22 h第1、2天，每两 周为一个化疗周期，术前中位新辅助化疗周期数 2个(范围1~4个)。化疗期间定时复查血常规及肝 肾功能，新辅助化疗后14~21天内进行手术。对照 组在确诊2周内行常规手术治疗。两组术后给予以 FOLFOX方案为主的化疗，术后中位化疗周期数 研究组4个(范围1~6个)，对照组5个(范围2~6个)。 1.4 疗效判定及随访

腹部CT测量化疗前后肿瘤病灶大小变化， 测定化疗前后血液肿瘤标志物水平的变化，以此 评判新辅助化疗临床疗效。腹部CT的评判按照 RECIST实体瘤评判标准^[6]执行。肿瘤标志物的评 判按照Kuwatani等^[7]提出的评判进行，标准如下： (1) 完全缓解(complete response，CR)，肿瘤标志 物水平恢复正常；(2) 部分缓解(partial response， PR)，肿瘤标志物水平与基线状态比较至少下降 50%；(3) 病变稳定(stable disease，SD)，CA125、 CA199、CEA三个肿瘤标志物中有两个的水平下 降小于50%；(4) 病变进展(progression disease， P D)，至少有一个肿瘤标志物的水平增长大于 50%。若在行新辅助化疗两周后肿瘤发生完全缓解 或者部分缓解，则再进行1~2周期化疗；若出现肿 瘤明显增大、进一步向外浸润、有远处转移、肿 瘤标志物明显进一步增高等情况，则立即手术治 疗。新辅助化疗病理疗效评价依据参考日本胃癌 研究会的标准^[8]：(1) 3级：HE组织切片中无可见 肿瘤细胞残留；(2) 2级可见肿瘤细胞小于整个肿 瘤区域的1/3；(3) 1b级可见肿瘤细胞占整个肿瘤区 域的1/3~2/3；(4) 1a级可见肿瘤细胞大于整个肿瘤 区域的2/3；(5) 0级肿瘤组织无改变。化疗药物不 良反应分级按照WHO的NCI-CTC 2.0标准分为0~ Ⅳ级。

所有患者均随访至2013年1月30日，总生存 时间(overall survival，OS)为患者开始接受治疗 至其死亡或末次随访的时间，无进展生存时间 (progression-free survival，PFS)为患者开始接受治 疗至其疾病复发或者死亡的时间。 1.5 统计学方法

使用SPSS 19.0软件统计分析。用卡方检验 比较计数资料；用非参数Wilcoxon检验比较肿瘤 标志物，手术淋巴结获取数，转移淋巴结数；用 Kaplan-Meier生存分析比较总生存期(OS)及无进展 生存期(PFS)；应用Cox风险比例回归模型对影响 生存预后的风险因子进行预测。P<0.05为差异有 统计学意义。 2 结果 2.1 基线数据

两组患者的临床病理资料均衡可比(P＞0.05)， 见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者的临床病理资料[例(%)] Table 1 Clinicopathlolgical data of two groups [n,(%)] Notes:*: Comparisons for categorical variables performed using chi-square test

表 1 两组患者的临床病理资料[例(%)] Table 1 Clinicopathlolgical data of two groups [n,(%)]

研究组新辅助化疗后血液肿瘤标志物CEA、 CA125和CA199的水平明显下降，化疗前后的肿 瘤标志物水平差异有统计学意义(P<0.05)，见表 2。当CEA、CA125、CA199三者联合作为新辅 助化疗疗效评定指标时，CR7例(30.4%)，PR7例 (30.4%)，SD7例(30.4%)，PD2例(8.7%)，缓解率 （CR+PR）60.9% (14/23)。腹部CT对疗效评判 按照RECIST实体瘤评判标准执行，其中CR0例 (0%)，PR10例 (43.5%)，SD9例 (39.1%)，PD4例(17.4%)，缓解率（CR+PR）43.5% (10/23)。 两组患者化疗相关不良事件主要有中性粒细 胞减少、胃肠道反应、神经毒性及口炎等。所有 患者在给予升白、止吐、护肝等相应对症支持治 疗后均可缓解，未影响临床治疗，两组化疗不良 事件发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 3。

表 2(Table 2)

表 2 新辅助化疗前后肿瘤标志物水平的变化[中位数(范围)] Table 2 Tumor marker responses after the neoadjuvant chemotherapy[Median(range)] Notes:#:The tumor markers were expressed as folds over upper normal limit;*:P values for tumor markers were calculated by Wilcoxon test; CEA:carcinome embryotic antigen; CA125:cancer antigen 125; CA199:carbohydrate antigen 199

表 2 新辅助化疗前后肿瘤标志物水平的变化[中位数(范围)] Table 2 Tumor marker responses after the neoadjuvant chemotherapy[Median(range)]

表 3(Table 3)

表 3 化疗相关不良反应[例(%) ] Table 3 Adverse effects associated with preoperative and postoperative chemotherapy[n,(%)] Notes:*:Comparison of categorical variables performed by chi-square test. NS: no significance

表 3 化疗相关不良反应[例(%) ] Table 3 Adverse effects associated with preoperative and postoperative chemotherapy[n,(%)]

两组均接受手术，R0切除率研究组为82.6% (19/23)，对照组为80.0%(28/35) (P＞0.05)，均无手 术相关死亡。研究组术后严重不良事件4例，包括 术后出血l例，吻合口瘘1例，肺部感染2例；对照 组术后严重不良事件6例，包括肺部感染3例，术 后消化道梗阻2例，术后出血1例；两组差异无统 计学意义(P＞0.05)。 2.4 术后病理资料

标本病理学检查显示，3级疗效（即病理完全 缓解）患者0例，2级疗效8例(34.8%)，1b级疗效 10例(43.5%)，1a级疗效3例(13.0%)，0级疗效2例 (8.7%)；淋巴结转移中位数研究组为3个(范围0~14 个)，对照组为6个(范围0~27个) (P=0.04)，相应N 分期，研究组也显著低于对照组 (P=0.034)。 2.5 生存分析

研究组患者的中位随访时间为26月( 10~61 月)，对照组为31月(15~72月) (P＞0.05)。KaplanMeier生存分析显示，研究组与对照组中位生存 时间分别为29.0月(95%CI: 25.3~32.7)和22.0月 (95%CI:18.2~25.8) (P=0.013)，中位无进展生存时 间分别为26.0月(标准误未达到)和18.0月(95%CI: 14.4~21.6) (P=0.019)，见图 1A、1B。三年总生存 率，研究组为73.9% (95%CI: 54.6~93.2)，对照组 40.0% (95%CI: 30.1~49.9)；三年无进展生存率，研 究组为60.9% (95%CI: 47.7~74.1)，对照组为34.3% (95%CI: 26.2~42.4)。

OS (overall survival) and PFS (progression-free survival) between the two groups (A, B); OS between the two groups without metastasis (C); OS between the two groups with metastasis (D) 图1 两组患者Kaplan-Meier生存分析 Figure 1 Kaplan-Meier analysis of the neoadjuvant group and control group

多因素分析显示，对总生存期有意义的预后 因素为新辅助化疗[hazard ratio(HR)=0.202(95%CI: 0.072~0.570),P=0.003]及肿瘤远处转移[HR=5.388 (95%CI:1.856~15.643)，P=0.002]。进一步分析发 现新辅助化疗在未发生远处转移的(M0)胃癌患者 中有价值(P=0.009)(图 1C)；而对远处转移(M1)的 患者，新辅助化疗组与对照组相比无统计学意义(P=0.091)，但M1胃癌患者只有9例，统计学效能 有限，见图 1D。 3 讨论

进展期胃癌的总预后仍然较差，即便是区域 淋巴结扩大清扫、多脏器联合切除等方式也已证 明不能带来更多的生存获益，故新辅助治疗如新 辅助放/化疗等备受关注，尤其是MAGIC试验^[3]。 该大样本、多中心、Ⅲ期随机临床研究证实新辅 助化疗能降低肿瘤分期，提高手术R0切除率(79% vs. 69%) ，提高5年生存率(36% vs. 23%)，不良反 应可耐受，并不增加手术死亡及并发症，为“新辅 助化疗+手术+术后化疗”这种模式的应用提供了高 级别循证医学证据。但目前仍然缺乏针对新辅助 化疗具体方案的高级别证据，因此2011版NCCN胃 癌治疗指南中建议使用以铂类为基础的多药联合 新辅助化疗方案。

FOLFOX方案已成为进展期胃癌的治疗方法 之一。Ji等^[9]对15例进展期(ⅢB or Ⅳ)胃癌患者使 用FOLFOX方案，发现7例部分缓解及6例病情稳 定，且该方案耐受性好。Zhang等^[10]报导了改良 FOLFOX7新辅助化疗方案治疗进展期胃癌，结果 显示该方案临床缓解率达50%。Al Batran等 ^[11]、Luo等^[12]使用FOLFOX6方案治疗进展期胃癌， 其临床缓解率为43.2%、41.2%。De Vita等^[5]运用 FOLFOX4方案，其临床缓解率为38%。本研究观 察了FOLFOX4方案的临床疗效，其临床缓解率(腹 部CT评价)达到了43.5%(CR 0%，PR 43.5%)，与国 内外的临床研究结果相似，再次肯定了FOLFOX4 方案的临床疗效。

临床缓解率是评判化疗疗效的重要指标，但 是各种化疗方案所导致的化疗不良反应也应引起 重视。术前ECF方案(表阿霉素、顺铂和5-Fu)化疗 临床缓解率可以达到49%~56% ^[3,13]，但23.8%的患 者出现Ⅲ~Ⅳ度的粒细胞减少，2%~6%的出现Ⅲ ~Ⅳ度的非血液性不良反应^[3]。与ECF方案相比， FOLFOX方案似乎更安全，更易耐受。De Vita及 Al-Batran的研究使用FOLFOX方案^[5,11]，其间未出现Ⅲ~Ⅳ度的神经毒性反应及粒细胞减少，出现的 Ⅰ~Ⅱ度的粒细胞减少及消化道反应在给予对症支 持治疗后缓解。在本研究中，使用FOLFOX4方案 新辅助化疗后，不良事件主要为骨髓抑制和消化 系统反应，且大部分为Ⅰ~Ⅱ度，在给予对症支持 处理后，所有患者均顺利完成全部化疗疗程，中 途无退出病例，FOLFOX4方案的安全性，耐受性 得以肯定。

患者的3年总生存率，研究组为73.9% (95% CI: 54.6~93.2)显著高于对照组40.0% (95%CI: 30.1~49.9)。已有MAGIC、FNLCC研究^[3,14]显示， 新辅助化疗组五年总生存率分别为36% 、38%， 显著高于单纯手术+辅助化疗组，而Wang、Nio的 研究^[15,16]中新辅助化疗组五年总生存率分别为40% 和72%，与单纯手术组相比无显著优势。前两项研 究为欧洲的多中心临床研究，优点是样本量大， 随机对照规范，有利于获得高级别循证医学证 据，但不足是手术根治范围较小，限制了其循证 医学的适用环境；后两项研究为亚洲的多中心临 床研究，优点是手术根治范围较大，但不足是样 本量较小，统计学把握度较小，随机对照的规范 性有待提高，限制了其循证医学证据的水平。

总之，本研究显示，FOLFOX4新辅助化疗方 案有利于降低进展期胃癌患者淋巴结转移率，延 长患者总生存期，且耐受性和依从性良好，但仍 需要高级别循证医学的临床研究，以明确其对进 展期胃癌患者的临床获益。