腹膜转移癌（peritoneal carcinomatosis，PC） 是腹膜表面恶性肿瘤最常见的类型，被认为是恶 性肿瘤进展到晚期或复发的重要表现。其原发 癌主要位于腹腔和盆腔的器官，其中最常见的 是胃癌、结直肠癌和卵巢癌等^[1]。通常认为，有 10%~30%的胃癌患者在初诊时（特别是在肿瘤侵 犯浆膜层时）即已发现存在PC^[2,3,4]。胃癌Lauren分型中，弥漫型较肠型更易发生PC^[5]。胃癌组织病理学分型中，以印戒细胞癌易发生PC^[6,7]，即使是在早期胃癌中，印戒细胞癌发生PC的概率也较高^[8]。

治疗上，我们经常实施抗癌药水溶液的腹腔 内投入，但其疗效甚微。大多数抗癌药的水溶液 都属于低分子水溶液，它会迅速通过毛细血管壁 从腹腔内进入体循环，无法保持腹腔内高浓度， 而且由于药物不良反应，很难给予大剂量^[9]。因 此，需要开发出一种新型的制剂，以弥补上述水溶 性抗癌药的缺点。已有研究证明，以5-氟尿嘧啶为主 体的5-氟尿嘧啶微球体相对于5-氟尿嘧啶水溶液毒 性更低，治疗效果更好^[10]。多西他赛是一种高效抗 肿瘤药，对消化道恶性肿瘤的作用经实验室及生物 体内试验已经明确 ^[11,12]。

笔者在前期试验中已经成功制作出新的抗肿瘤药物剂型-多西他赛微球体（docetaxel microspheres,D-MS），并通过小鼠动物模型，观 察到其药物毒性较多西他赛水溶液轻微，并且多 西他赛剂量达300 mg/kg时均生存28日以上^[13]。因 此，本文主要将治疗效果以及同多西他赛水溶液 的比较结果报告如下。 1 材料与方法 1.1 制作D-MS

乳酸和糖原是一种体内分解性聚乙烯，以此 两种聚合物[PLGA：poly( glycolide-co-lactide)]为 母体，将多西他赛融入其中，制作出D-MS，使多西他赛缓慢地释放超过3周，其中多西他赛含量占 13.2%。 1.2 治疗效果

我们使用220只BDF1小鼠（C57BL，5周龄， 雄性），为SPF级实验动物（室温2 2℃、湿度 60%，12 h明暗循环的屏障系统内）。恶性肿瘤细 胞使用B-16 Melanoma，有研究表明，它被注入小 鼠腹腔内后4天即可引起腹膜转移癌^[14]。经过细胞 培养后分离出B-16 Melanoma溶液，每只小鼠腹腔 内均注入含1×10⁶个B-16 Melanoma细胞的溶液， 制作成腹膜转移癌模型。经过4天形成腹膜转移癌 后，将这些小鼠分为11组，每组20只，在腹腔内 注入以下药物：其中D-MS组共设立5组，每组按 多西他赛含量分为100、150、200、300和400 mg/kg； 多西他赛水溶液组设立3组，每组按多西他赛含量 分别注入100、150和200 mg/kg多西他赛水溶液； 空MS组：制作相当于含有200 mg/kg D-MS重量的 空微球体，将空微球体注入腹腔内；空MS+多西 他赛水溶液组：注入上述空微球体和200mg/kg的 多西他赛水溶液；对照组：没有进行任何治疗。

经过150天以后，比较各组生存期中间值，以 T/C（%）= 治疗组的平均生存期（天）/对照组的 平均生存期（天）×100%为指标表示各剂型的治 疗效果。 1.3 统计学方法

以150天为界限，对治疗组和对照组的生存时 间进行比较，使用SPSS17.0，采用小样本计数资 料的χ²检验，以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果

在D-MS组，随着多西他赛含量的增加，生 存期也随之增加。在100 mg/kg组，平均生存期为 28.9天（T/C%=124%），在400 mg/kg组，平均生 存期达到114天。而在多西他赛水溶液组，随着多 西他赛含量的增加，平均生存期并未随之增加， 在多西他赛含量100 mg/kg组，平均生存期为28天 （T/C%=122%），而在200 mg/kg组，平均生存期 也仅为29天（T/C%=125%）。

在注入含有相同含量多西他赛的D - MS组 和多西他赛水溶液组，比较其生存时间，发现 在200 mg /k g组，两者之间差异有统计学意义 （P<0.05），而在150 mg/kg组和100 mg/kg组，两 者之间差异并无统计学意义。在空MS+多西他赛 水溶液组和单纯多西他赛水溶液组之间差异也无 统计学意义。尸检生存150天以上的小鼠，发现癌 细胞已经全部消失，可以认为完全治愈，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 多西他赛微球体治疗小鼠腹膜转移癌的效果 Table 1 Therapeutic effects of docetaxel microspheres(D-MS) on peritoneal metastatic carcinoma in mice Notes: *: median survival time in treatment group/median survival time in non-treatment group;#: docetaxel incorporated in microspheres

表 1 多西他赛微球体治疗小鼠腹膜转移癌的效果 Table 1 Therapeutic effects of docetaxel microspheres(D-MS) on peritoneal metastatic carcinoma in mice

腹膜转移癌又称转移性腹膜炎，多来源于腹 腔的恶性肿瘤，尤其是消化道恶性肿瘤术后复发 的最常见的一种形式。有研究发现，在胃癌术后 复发的患者中，发生PC的比例高达30%~50%， 胃癌患者腹腔内脱落癌细胞（ECC）检出率高达 43.3%~52.8% ^[15,16,17]，这些脱落细胞可能成为肿瘤复 发的种子。对于结直肠癌，由于癌细胞腹膜播种 所导致的PC也比较常见，10%~15%结直肠癌患者 在诊断时即发现PC，接受过根治性手术的结直肠 癌患者中，多达50%的复发首先出现在腹膜，约 25%复发性结直肠癌患者，腹膜是仅有的肿瘤转移 部位^[18]。

来自胃癌和结直肠癌的PC自然病程平均仅为 6~8月^[19,20]。长期以来，全身化疗是该类患者唯一 的选择，但疗效很差，外科手术也仅作为姑息治 疗手段用于治疗梗阻等肿瘤相关并发症。为了改 善术后的预后，减少复发，临床上常采用全身化 疗，但因其不良反应，尚无法达到理想的治疗效 果。为了减少不良反应，近年来采取抗癌药的腹 腔内灌注疗法，但是因为注入的是水溶液，所以 无法在体内长时间保持高浓度。因此，我们制作 出可以长时间保持高浓度的D-MS。经过动物实验 证明，随着多西他赛浓度的增加，D-MS的治疗效 果越明显，而且已有研究证实其毒副作用较单纯多西他赛水溶液减轻。但是，D-MS中含有的多西 他赛量达到多少为最适宜浓度，目前尚不明确， 这是今后研究的课题。

综上所述，D-MS是比多西他赛水溶液更加安 全、高效的预防腹膜转移癌的新一代抗肿瘤剂型。