Kindlin基因主要编码Kindlins蛋白，它是新近 发现的黏着斑蛋白，其成员最早于20世纪50年代 被发现，目前有3个进化保守的成员即Kindlin-1， Kindlin-2及Kindlin-3，相对分子质量为75ku。 Kindlin蛋白缺乏催化结构域，通过FERM(FERM即 带4.1蛋白（band4.1）)与ERM蛋白的氨基端氨基酸 序列具有一定的同源性，因此将该区域称为FERM 区(4.1，ezrin，radixin，moesin）结构域介导蛋白- 蛋白相互作用，是继踝蛋白后参与整合素活化的新 型衔接分子^[1]。Kindlins蛋白家族的氨基酸序列含 恒定区和变异区，在恒定区中具有特征性的结构 是FERM结构域，Kindlin蛋白的头部借助FERM结 构域中的含有磷酸络氨酸结合区（phosphotyrosinebinding domain,PTB）结构，取代细丝蛋白 （filamin）结合到整合素胞内段的NxxY基序，整 合素两亚基之间的盐桥随后被破坏，两亚基的胞 内段和跨膜区彼此分开，改变构象后的整合素胞 外区域与配体的亲和力大大增强^[2]。此作用过程 以FERM 结构域为中心，实现信号由内向外的传 递，活化整合素，整合素又产生由外向内的信 号，促使细胞形成伪足、黏附斑，引起细胞骨架 重组，在血小板则发生伸展和稳定聚集。 1 Kindlins蛋白的研究进展

Kindlins蛋白功能作用体现在：（1）在细 胞—细胞外基质黏附中发挥作用，Kindlin-1和 Kindlin-2都可以通过结合血管扩张激活的磷酸蛋 白（vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP） 和细丝蛋白（filamin），成为细胞—基质黏附 复合体与肌动蛋白细胞骨架之间的重要连接^[2]； （2）在细胞—细胞间连接中的作用，这方面主 要是Kindlin-2研究较多，Dowling等^[3]研究表明 Kindlin-2在维持细胞—细胞间连接、正常心肌功 能、肌纤维组织、细胞骨架有重要作用。（3）对 整合素的调节，Moser等^[4]研究发现Kindlin对整合 素介导的信号传递具有双向作用，能够促进整合 素的有效活化来对细胞存活、迁移、增殖、运动 和分化等细胞生理过程进行调控。

Kindlins蛋白通过整合素在细胞黏附中起到重 要作用，它和皮肤疾病发生、新血管生成、免疫 系统功能、肿瘤侵袭以及肿瘤耐药有密切关系。Kindlins蛋白在整合素介导的双向信号传递中具 有重要作用，能通过促进整合素的有效活化来对 细胞存活、迁移、增殖、运动和分化等细胞生理 过程进行有效调控。Kindlins蛋白的异常与多种 遗传性疾病、心血管疾病及肿瘤的发生和发展密 切相关^[3]。美国科研人员曾通过2例特殊遗传病发 现Kindlins3基因点突变影响整合素活性，2例同 胞患者，幼年出现严重出血、反复感染和骨硬化 症状，这与白细胞粘附缺陷III (LAD-III)症状类 似，但情况更为严重^[4]。这些症状是由于造血细 胞无法表达活性整合素所致，从2例患者分离得 到的永生化白细胞株显示整合素激活缺陷。整合 素激活与多种蛋白质有关，其中包括Ras相关蛋 白1 (RAP1)、钙及CALDAG-GEF1，这种疾病存 在Kindlins3基因编码区点突变 （官方基因编码称 FERMT3 ），由此可见，Kindlins3基因在人体整 合素激活中有重要作用。 2 Kindlin基因与乳腺癌发生、转移的相关性 2.1 Kindlin-1基因

Kindlin-1基因(KIND1、FERMT1)是位于20号 染色体，主要表达在人类上皮细胞（皮肤角化细 胞、消化道的肠上皮细胞），多位于真皮-表皮链 接区（DEJ）与基底膜毗邻的部位，少量出现在基 层角化细胞的胞浆膜上和细胞核中^[5]。

Landemaine等^[6]研究报道中提出Kindlin-1与 乳腺癌肺转移有密切关系,在乳腺癌肺转移的标 本中Kindlin-1表达量增高，达到7.9倍，过表达的 Kindlin-1能够促使上皮间质化，并能够激活TGF-b 信号转导通路，激活细胞增殖和侵蚀。Sin等^[7]研 究表明TGF-b激活后可以使其下游CTGF，EDN1和 MMP9升高，可以预测乳腺癌肺转移，由此可以 说明Kindlin-1与乳腺癌转移的关系体现是Kindlin-1 表达促使乳腺癌细胞增殖加快、侵蚀性增加。在 原位或者等基因的乳腺癌模型上，使Kindlin-1基 因沉默，能够阻滞肿瘤生长和肺转移的发生。 Kindlin-1基因像其他介导乳腺癌肺转移的基因一 样，能促使原发肿瘤生长同时又促进转移灶的生 长。Kindlin-1基因的表达与乳腺肿瘤的大小并没 有相关性，而且Kindlin-1蛋白高表达促进乳腺癌 肺转移与乳腺癌本身的细胞类型并无相关性^[8]。 2.2 Kindlin-2基因

Kindlin-2基因(KIND2、FERMT2)是位于14号 染色体，Kindlin-2蛋白与Kindlin-1蛋白有62%的 氨基酸相同，与Kindlin-3蛋白有53%的氨基酸相同，它与细胞内信号转导、细胞迁移、黏附及增 殖等细胞生理机制有关^[9]。Kindlin-2蛋白定位于细 胞与细胞外基质的黏着斑处，在此处Kindlin-2蛋 白直接结合于整合素内段，随后与migfilin结合， 并将migfilin募集到黏着斑处，参与细胞连接，并 对维持细胞间功能有重要价值，由于黏着过程及 migfilin本身均对血管新生有影响，因此Kindlin-2 可能对血管新生有一定的作用^[10]。Talaat等^[11]研究 显示Kindlin-2参与整合素细胞间转导，进而引起 细胞黏附功能下降及细胞活性增加，参与肿瘤的 转移过程。 2.3 Kindlin基因与乳腺癌

在乳腺癌的研究中，Gozgit等^[12]通过测定 Kindlin-2基因在MCF-7、TMX2-28、MADMB- 231细胞株中表达及基底膜完整性测定，发 现高侵蚀性乳腺癌细胞株TMX2-28中Kindlin-2基 因表达水平高达低侵蚀性乳腺癌细胞株MCF-7 的17倍，经过SiRNA干扰减低Kindlin-2基因在 TMX2-28中表达使TMX2-28侵蚀力降低48%。促 使乳腺癌细胞中Kindlin-2基因表达增高，能够促 使癌细胞进入G2/M期，提示Kindlin-2基因参与 了乳腺癌细胞有丝分裂的过程。同时Kindlin-2基 因也能够阻滞乳腺癌细胞的凋亡过程。基于阵列 的CNV分析显示Kindlin-2基因过度表达的乳腺癌 细胞，癌基因拷贝数目也有显著的改变，提示 Kindlin-2基因通过诱导基因的不稳定性促使乳腺 肿瘤细胞生长^[13]。在基因染色体核型分析发现， Kindlin-2过度表达的细胞出现更多的染色体异 常，基因拷贝数也随之下降。大多数的实体肿瘤 包括乳腺癌中，基因的不稳定性都会促使染色体 的重新排列，从而促使肿瘤细胞增值生长。

Burk等^[14]在研究中发现miR-200b能够调控转 录因子ZEB1来阻止肿瘤细胞增殖。Yu等^[15]在关于 Kindlin-2与microRNA的研究中发现，Kindlin-2通 过诱导CpG岛甲基化来下调miR-200家族的表达， Kindlin-2与DNMT3A在细胞核形成复合物，同时 占据miRNA-200b启动子区中。MiR-200b的下调， 促使ZEB1的增加，从而促使肿瘤细胞增殖。而 VEGFR1也是肿瘤生长中必不可缺的，miR-200能 够抑制VEGFR1的表达，因此，Kindlin-2高表达 能够抑制miR-200，进而促使VEGFR1表达，从而 促使肿瘤细胞增殖。因此Kindlin-2通过抑制miR- 200b来促使乳腺癌细胞增殖和肿瘤形成。

乳癌患者约占女性恶性肿瘤总数的21%，在我 国位居女性各种恶性肿瘤发病率和死亡率之首，在西方国家，乳腺癌是仅次于肺癌第二大女性癌 症死亡的病因^[16]。虽然Kindlin-2基因与乳腺癌肺转 移具有相关性^[17]，但同样有研究发现Kindlin-2蛋 白在间叶肿瘤侵袭性中具有相反的效应^[18]，这些 都说明了Kindlin-2基因在肿瘤中复杂的生物学活 性，这种具有“双刃剑”般的复杂生物学活性也说 明了Kindlin基因和乳腺癌相关性的研究在未来仍 有巨大的空间。

近年来，随着科学技术的飞速发展，乳腺癌 的治疗研究已从单一的外科治疗为主要治疗模式 转变为个体化的综合治疗模式，主要有内分泌、 放射治疗、化疗治疗及基因靶向治疗，这些治 疗方法在乳腺癌的治疗中日益发挥重要作用。 Kindlin基因在基因和蛋白质分子水平上直接参与 到了乳腺癌细胞发生和转移等病理发展过程，但 是Kindlin基因与乳腺癌相关性的研究起步晚，引 起学者关注的时间短，取得的研究成果不多，因 此未来这方面的研究具有巨大的空间。 3 展望

虽然有研究表明Kindlin在整合素活化机器介 导的双向信号传递过程中重要作用，但是Kindlin 如何参与整合素分子从低亲和力转变为高亲和力 的具体作用和机制引起的相关疾病等都有待进 一步研究。所以解决这些问题，能丰富我们在 Kindlin的研究理论知识，更有助于提高我们在 Kindlin的相关疾病上的临床诊治成功率。由此可 见，随着科学技术的进步以及医疗设备的不断先 进化，我们在对Kindlin基因对乳腺癌等相关疾病 临床治疗的研究上必定能不断深入，乳腺癌等相 关疾病的预防诊断乃至治疗手段也必定能取得更 多新的突破，甚至出现基因治疗的革命性进展。