乳腺癌脑转移常见于脑实质的转移，以脑部 为首发远处转移部位的患者≤3%，绝大多数出现 脑转移瘤的患者，已处于疾病晚期^[1]。如果未得到 及时治疗，其自然病程极短。

乳腺癌脑转移的相关危险因素主要包括： 年龄、分期、肺转移、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2）的高表达、基底细胞样亚型等。其中 HER2阳性型乳腺癌在所有乳腺癌患者中占 20%^[2]。随着赫赛汀等抗HER2靶向药物全身性治 疗取得不断进展，患者的生存期随之延长，脑转 移瘤的发病率似乎较以往有所增加。一方面有学 者担心是否因赫赛汀的使用增加了乳腺癌患者脑 转移的发生，另一方面，如何预防和治疗HER2阳 性乳腺癌患者的脑转移瘤便成为了肿瘤学家在治 疗中越来越重视的问题。 1 HER2阳性型乳腺癌脑转移的发生率

Pestalozzi等^[3]分析了1978~1999年共10项临床 试验中9 524名早期乳腺癌患者资料，这些患者都 没有接受过蒽环霉素类、紫杉类或曲妥珠单抗治 疗，就以中枢神经系统（CNS）为首次复发部位 的10年累积首次复发率而言，HER2阳性病患者 的复发率高于HER2阴性病患者的复发率（分别 为2.7%和1.0%，P＜0.01）。一项对664名加拿大 乳腺癌早期患者的研究结果显示，HER2过度表 达是致使未来可能出现脑转移瘤的最大独立危险 因素。HER2阳性患者的CNS转移瘤发病率高于 HER2阴性患者（分别为9%和1.9%，风险比HR为 4.23；95%CI：1.84~9.74；P = 0.0007）^[4]。

HER2阳性型乳腺癌患者中使用赫赛汀是否 会增加脑转移的发生，这个问题令人十分困惑。 在针对HER2阳性型乳腺癌患者的随机临床研究 中，对随机接受曲妥珠单抗的治疗组和未接受曲 妥珠单抗的对照组，脑转移的发生率而言，虽然 在HERA研究中两个治疗组的CNS转移瘤并无差 异（分别为1.5%和1.3%）^[5]，另外NSABP B~31 这唯一一个报告脑转移瘤累积发病率（首次或继 发）的试验中显示两组间也无明显差异[分别为 28(3.2%)和35(4.0%)；P = 0.35]^[6]。然而，据对一 项超过9 000名患者进行的临床实验显示，对于接 受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性型乳腺癌患者而 言，脑作为首个复发部位的风险有所上升^[7]，同样 根据NSABP B~31和NCCTG N9831试验的报告， 就作为首次复发部位的孤立性脑转移瘤的发病率 而言，随机接受曲妥珠单抗治疗组的发病率高于 未接受曲妥珠单抗对照组的发病率[在B~31试验 中分别为21(2.4%)和11(1.3%)，在N9831试验中分 别为12(1.5%)和4(0.5%)]^[6]；所以在包括上述三项 （HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831）以及 BCIRG-006和Finnish FinHer共五项临床研究共 9 117名HER2的乳腺癌患者的Meta分析中进一步探 讨了这一问题，结果发现虽然远处转移的发生率 为接受曲妥珠单抗的治疗组明显低于未接受曲妥 珠单抗的对照组（6% 和 10.8%，P <0.00001)，而 脑转移的发生率治疗组为对照组的1.82倍。虽然在 众多的临床研究中观察到在HER2阳性型乳腺癌患 者身上使用赫赛汀的患者比未使用赫赛汀的患者 脑转移的发生率高，但并不能得出是使用赫赛汀 增加了脑转移发生率的结论。研究者分析认为这 一现象主要归结于以下三个原因：（1）HER2阳 性型乳腺癌更倾向于向CNS转移，（2）使用以曲 妥珠单抗治疗更具生存优势，（3）曲妥珠单抗不 能有效地穿过血脑屏障。换言之，曲妥珠单抗使 用本身与脑转移的风险关系并不大，只是因为曲 妥珠单抗在提高了颅外全身性控制率的同时而又 不能透过血脑屏障，CNS成为HER2阳性型乳腺癌 发生转移的“庇护所”，而出现接受曲妥珠单抗治 疗的患者的脑转移瘤风险有所上的现象^{[8, 9]}。 2 HER2阳性型乳腺癌脑转移的分子靶向治疗

由于单用化疗在乳腺癌脑转移上的研究无实 质性进展，人们把希望寄托在分子靶向治疗上， 且已成为目前研究的热点。研究最成熟的主要 有两方面：一方面是针对人表皮生长因子受体 (human epidermal growth factor receptor，HER)的 治疗。HER是一类具有酪氨酸激酶活性的受体家 族，其成员包括HER1(EGFR)、HER2(C-erbB2)、 HER3、HER4。这些受体位于细胞膜上，除HER3 以外的其他受体都存在一个胞内的酪氨酸激酶 域。受体与特异性配体结合引起细胞在增殖、分 化、迁移、黏附、凋亡以及血管生成方面的改 变。所以研发出的针对人表皮生长因子受体的治 疗的药物主要包括抗HER2的单克隆抗体：曲妥珠 单抗(赫赛汀)、帕妥珠单抗、西妥昔单抗等，以 及小分子酪氨酸激酶抑制剂：拉帕替尼、来那替 尼、阿法替尼等。另一方面是针对肿瘤血管生成 的治疗：抗VEGF的靶向药物贝伐珠单抗,以及能抑 制包括VEGF受体和血小板衍生生长因子受体的多 靶点的酪氨酸激酶抑制剂苏拉菲尼(多吉美)和舒尼 替尼(索坦)等。 2.1 靶向药物与血脑屏障的关系

在HER2阳性型乳腺癌靶向药物中，曲妥珠单 抗和拉帕替尼是目前的主要选择。拉帕替尼是一 种分子量较低（小于1千道尔顿）的小分子靶向药 物，它能够有效地穿过血脑屏障，因此它有可能 是一种能够有效对抗脑转移的药物。而曲妥珠单 抗赫赛汀则分子量较大（185 kD），不易通过血 脑屏障，致使中枢神经系统易成为肿瘤细胞的“避 难所”，最终导致治疗的失败。最近报道的一项 研究评估了放射性同位素做标记的曲妥珠单抗赫 赛汀的生物学分布情况。该研究结果表明，曲妥 珠单抗赫赛汀至少可以部分地穿透已发生中枢神 经系统转移的HER2（+）乳腺癌患者的血脑屏障 ^[10]。

全脑放疗（WBRT）可以明显增加赫赛汀在 血脑屏障中渗透性这一点已经明确。动物实验表 明，在对中枢神经系统（CNS）的肿瘤实施全脑 放疗之后，血脑屏障通透性会明显增强，进而导 致具有较高分量的化合物可以通过血脑屏障进入 脑脊髓液。临床试验同样也发现，脑转移或全脑 放疗后的患者其血脑屏障会产生一定程度上的通 透性改变^[11]，使一些原本不能透过血脑屏障的药 物在全脑放疗后因血管通透性增强而产生了对中 枢神经系统转移瘤的治疗活性^[12]。为了检验WBRT 是否会提高曲妥珠单抗赫赛汀在脑脊髓液中的浓 度，Stemmler等^[13]连续测量了六个正接受WBRT治 疗的HER2(+)乳腺癌脑转移患者血清和脑脊髓液的 曲妥珠单抗药物赫赛汀的浓度。曲妥珠单抗赫赛 汀的血清浓度与脑脊液（CSF）浓度比在放射治 疗之前是420:1，但在放射治疗之后则变为76:1。 也就是说，HER2(+)的乳腺癌患者在经过全脑放疗 后，其血清和脑脊液中的曲妥珠单抗赫赛汀比率 明显下降了，说明了全脑放疗WBRT会引起血脑屏 障一定程度上破坏，从而增强血液中曲妥珠单抗 通过血脑屏障的渗透性，增加了脑脊髓液中曲妥 珠单抗赫赛汀的浓度和治疗作用。

目前不少学者正在寻找其他可以提高赫赛汀 通过血脑屏障的方法，从而增加曲妥珠单抗治疗 乳腺癌脑转移的抗癌功效。临床前研究发现磷酸 二酯酶-5抑制剂（通常用来治疗男性勃起功能障 碍的药物）有可能较有效地提高药物在血脑屏障 中的穿透性^[14]。此外，另有一项旨在了解核磁共 振MRI引导聚焦超声使血脑屏障通透性的改变的 临床前研究报道。从该项小鼠的乳腺癌脑转移研 究中发现，MRI引导的聚焦超声技术能够提高像 曲妥珠单抗赫赛汀这样的大分子物质血脑屏障穿 透性，从而使更多药物进入大脑肿瘤组织^[15]。另 一种让曲妥珠单抗赫赛汀穿透血脑屏障的方法可 能存在于以干细胞为基础的癌症免疫疗法中，这 种方法能够将一些治疗药物送入像大脑转移部位 这样难以接近的部位。最近一项动物实验表明抑 制肿瘤的人类神经干细胞能够有效地将曲妥珠单 抗直接地传送至肿瘤转移病灶，这也为治疗HER2 （+）乳腺癌脑转移供了一个很有前景的免疫疗法 新平台^[16]。 2.2 分子靶向药物的运用

同期放化疗和单纯放疗患者最常见的不良 反应分别为急性放射性黏膜反应、消化道反应 和骨髓抑制。其中，同期放化疗组出现急性放 射性黏膜反应51例（47.7%），消化道反应76例 （71.0%），Ⅰ~Ⅱ级骨髓抑制63例（58.9%），Ⅲ ~Ⅳ级骨髓抑制27例（25.2%）；单纯放疗组发生 急性放射性黏膜反应28例（31.8%），消化道反应 4例（4.5%），Ⅰ~Ⅱ级骨髓抑制45例（51.1%)， Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制11例（12.5%）。 2.3 不同治疗方案的生存曲线比较

曲妥珠单抗由于不能有效穿透血脑屏障限制 了其在脑转移治疗的运用。但鞘内注射曲妥珠单 抗能够成功地用来治疗HER2阳性型乳腺癌的脑膜 转移^[17]。在对HER2阳性型乳腺癌细胞系的临床前 研究中，已经观察到了曲妥珠单抗与放疗的协同 增效作用^[18]。临床研究中，有一项回顾性试验评 估了同时用WBRT和曲妥珠单抗治疗HER2阳性型 乳腺癌脑转移患者的功效，发现有74.2%的患者 出现了脑部反应，并且不会导致二级及其以上毒 性反应^[19]。2011年意大利启动了一项Ⅱ期临床研 究，旨在验证用曲妥珠单抗联合WBRT治疗HER2 阳性型乳腺癌脑转移患者的功效和安全性，结果 有待进一步公布。总的来讲，由于HER2阳性型乳 腺癌在发生脑转移前，许多患者已经使用过曲妥珠 单抗，且曲妥珠单抗通过正常血脑屏障的量极少， 脑部成为肿瘤细胞的庇护所而发生脑转移，所以限 制了曲妥珠单抗在乳腺癌脑转移患者的使用。

拉帕替尼能够有效地穿透血脑屏障，因 此它有可能是一种有效对抗脑转移的药物。 LANDSCAPE试验^[20]是一项单臂、前瞻性、多中心 临床Ⅱ期试验。对既往未接受过全脑放疗的患者 应用拉帕替尼及卡培他滨的联合治疗。患者口服 拉帕替尼1 250 mg/d 及卡培他滨2 000 mg/（m²·d） ×14 d，21 d 为１周期。入组45例患者中，36例 有2个以上的脑转移病灶，90% 的患者曾用赫赛 汀。结果客观缓解率67%，中位进展时间5.5 月， 6 月的总生存率超过90%，12 月的总生存率超过 70%。另外，有2项Ⅱ期临床研究分析了曾接受过 曲妥珠单抗治疗的CNS转移的HER2阳性型乳腺 癌患者，在全脑放疗进展后单独使用拉帕替尼治 疗，2项试验的有效率分别为2.5%和6%。并且在 拉帕替尼单药治疗再次进展后，其中242个患者采 用拉帕替尼加卡培他滨的治疗，有50例患者CNS 治疗有效，有效率超过20%^{[21, 22]}。Sutherland等^[23] 采用拉帕替尼联合卡培他滨治疗从未使用过拉帕 替尼或者卡培他滨的患者，CNS治疗有效率大约 为30%。所以拉帕替尼单药治疗乳腺癌脑转移有 效但有效率低，卡培他滨可能会增加拉帕替尼治 疗的有效率。接着一个重要的临床问题是，以拉 帕替尼为基础的治疗是否可以延缓HER2阳性型乳 腺癌脑转移患者第一次因出现中枢神经系统症状 恶化而进行脑部放疗的需要？最近的一项前瞻Ⅱ 期临床试验研究了对没有接受过全脑放疗的新确 诊的HER2阳性型乳腺癌CNS脑转移的患者首先接 受拉帕替尼/卡培他滨治疗，而非全脑放疗。在44 例可评价的患者中，有29例出现CNS的客观缓解 （均为部分缓解），客观有效率达65.9%，在有症 状的24例患者中，有14例症状或体征缓解，症状 及体征缓解率达58.4%，总的来说，至接受全脑放 疗前的平均时间为7.8月^[24]。这项结果表明对于没 有接受过放疗的HER2阳性型乳腺癌脑转移患者， 尤其是无临床症状的患者，拉帕替尼/卡培他滨是 目前有可能替代全脑放疗的一种首要治疗方法。 截至目前，虽并未有拉帕替尼与脑部放疗头对头 对比的临床试验，但至少可以说明，对HER2阳性 型的脑转移患者拉帕替尼+卡培他滨是一个可以选 择的初次治疗方案。

贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，以血管 内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）为标靶。已发现单独使用贝伐单抗可以抑 制一些原发的中枢神经系统实体瘤，如复发性多 形性胶质母细胞瘤。由于曾经有一位原发性肝细 胞癌脑转移患者，在使用贝伐单抗后经历了致命 的脑出血，所以在研究CNS转移的各个临床研究 中一度将贝伐单抗排除在外；但是近来的一些安 全性数据得出结论认为，用贝伐单抗治疗CNS转移 的患者，并不会增加脑出血的风险。Besse等^[25]进 行了一项回顾性探索分析，以评估不同类型肿瘤 （包括乳腺癌）患者出现脑出血的风险是否会增 加。他们的数据是从13个随机Ⅰ期/Ⅱ期临床试验 和两个大型开放式单组安全性临床研究推断得来 的。他们发现，这些患者出现脑出血的风险并不 比那些没有接受贝伐单抗治疗的患者高，这就表 明，我们不应该普遍地将CNS转移患者排除出贝 伐单抗治疗或贝伐单抗临床试验之外。以此为基 础，两项相似的Ⅱ期研究，均为探究用贝伐单抗 治疗CNS转移乳腺癌患者的效用，第一项研究为 对不断进展的HER2阳性乳腺癌脑转移患者使用卡 铂、贝伐单抗及曲妥珠单抗治疗，目前该研究正 在招募被试者。第二项试验，已于2013年圣安东 尼奥会议上初次报道了实验结果，该实验共入组 23例WBRT治疗后的乳腺癌脑转移患者，计划使用 贝伐单抗联合VP16和DDP的BEEP方案共6周期。 所有患者既往曾接受过赫赛汀治疗，其中87%的患 者为出现转移后再使用赫赛汀治疗；在23例患者 中有47.8%的患者曾接受拉帕替尼治疗，所以中位 的治疗疗程已为三线治疗。BEEP方案治疗的安全 性良好，3度和4度的不良反应主要为中性粒细胞 减少（32.7%）、白细胞减少（14.0%）、血小板 减少（8.4%）、感染（8.4%）和贫血（5.6%）。 中位的治疗疗程为6周期，CNS的客观缓解率为 69.6%，其中76.1%的患者颅内肿瘤的最大径之和 缩小≥80%，43.5%的患者缩小50%~80%，21.7% 的患者缩小20%~50%，总的TTP为7.7月，OS为 11.8月。所以，BEEP方案对乳腺癌脑转移的患者 的治疗不但有效而且安全性良好^[26]。

来那替尼是一种针对HER1/EGFR、HER2 和HER4的口服的不可逆酪胺酸激酶抑制剂 （TKI），它针对未用曲妥珠单抗治疗过的疾病 的活性已被证实^{[27, 28]}，但迄今为止的临床试验 中都没有报道其治疗乳腺癌脑转移有效率的报 道，仅有一项对HER2阳性型乳腺癌脑转移患者 使用来那替尼的开放式Ⅱ单组研究正在招募病人 （NCT01494662）。该试验将测量血浆中的来那 替尼浓度，以及正在进行颅骨切开术的患者的肿 瘤组织和脑脊液中的来那替尼浓度。主要终点是 ORR，次要终点为PFS、OS、CNS 的有效率、药 物安全性以及患者的认知功能。

阿法替尼（BIBW 2992）是一种不可逆的ErbB 家族HER1/EGFR、HER2和HER4抑制剂。临床资 料显示，阿法替尼可能对脑转移瘤有活性，据一 项Ⅰ期研究报告，一名持续接受阿法替尼治疗的 非小细胞肺癌患者脑转移瘤出现了部分缓解^[29]。 目前有一项Ⅱ期研究（NCT01441596）正在招募病 人；该研究将对比阿法替尼单药治疗、阿法替尼+ 长春瑞滨联合治疗以及研究人员所选化疗方案在曾 接受过曲妥珠单抗和（或）拉帕替尼治疗的HER2 过度表现乳腺癌脑转移瘤患者中的疗效和安全性。 3 HER2阳性型乳腺癌脑转移的局部治疗

脑转移局部治疗的推荐原则（非特指乳腺癌 脑转移）是：一般状况好、单一颅内病灶且无颅 外转移病灶的预后好的患者建议手术切除；对于 手术不能到达的范围或不愿手术的患者，立体定 位放射治疗（SRS）是一个较好的选择。对于数目 超过3个的脑转移患者不推荐手术或SRS，WBRT 则是最常用的治疗方案。WBRT被推荐用于局部手 术切除或行SRS治疗后的患者，虽然增加WBRT对 延长生存无明显获益，但增加了局部控制率。此 外，脑部大肿块引起严重的压迫症状可考虑手术 进行姑息性减症治疗^[30]。 3.1 手术治疗

适用于浅表的转移病灶、病灶多为1~2个、 KPS评分较高、无脑外转移灶及一般状况好的脑转 移患者。由于可以手术治疗的患者一般状态通常 较好，手术治疗单发的乳腺癌脑转移患者的中位 生存期可达12月^[31]，但临床上仅有20%~30%的脑 转移患者适合手术治疗。术后辅助放疗，可降低 局部复发率，但并不能提高生存率。 3.2 全脑放疗

全脑放疗作为脑转移的初始治疗手段已有50 多年的历史，仍是目前治疗脑转移的一个重要手 段，适用于颅内多发肿瘤、肿瘤位于不适合手术 或SRS治疗以及一般状况尚可的患者，也可以与手 术或SRS联合应用治疗单发脑转移瘤以提高局部 控制率。通常全脑放疗推荐的放射剂量DT30Gy/ 10fx，2周内完成，预计生存期较短的也可以选 择DT20Gy/5fx的短程方式^[32]，但是增加放疗剂量 达DT45Gy/15fx或DT40Gy/20fx无论是局部控制还 是总的生存获益均无优势，所以不作常规推荐。 WBRT不仅能缓解75%~85%乳腺癌脑转移患者的 神经系统症状，还提高了患者的中位生存期(约 3~6月)。 3.3 立体定向放射治疗（SRS）

SRS具有高精确度、微创性等特点，适用于 颅内1~3个转移灶、瘤体体积<3 cm、全身疾病被 控制及KPS评分较高的患者。通常来讲，SRS的 剂量高低根据肿瘤直径大小来选择，较小的肿瘤 采用的最小病灶边缘剂量通常为20~24Gy，直径 为2~3cm的通常为18~20Gy，直径为3~4cm的通 常为15~16Gy，位于重要部位旁的病灶甚至低于 12Gy。研究结果显示，单独应用SRS治疗脑转移 瘤患者的中位生存期为10~13月^[33]。Kondziolka等 报道^[34]350例经SRS治疗的乳腺癌脑转移患者，其 中33%为单发病灶，64.9%的患者为WBRT后复发 的挽救治疗。中位生存为11.2月，6、12、24、36 月的生存率分别为69%、49%、26%及16%。 4 HER2阳性型乳腺癌患者脑转移的预防及早期发现的价值

目前已有研究证实对小细胞肺癌和肺腺癌患 者进行预防性颅脑照射可提高患者生存率，鉴于 HER2阳性型乳腺癌患者脑转移的较高发生率，采 取密切监测，提前进行预防性治疗等措施是否同 样有效值得关注。

目前还没有资料支持对无症状脑转移瘤的早 期筛查。一项研究^[35]旨在早发现没有神经系统症 状的HER2阳性型的MBC患者脑转移的发生，对该 组患者每三月进行一次MRI扫描，有36%的患者被 检查出了无症状脑转移瘤，其中90%的人做了全脑 放射治疗。与另一组接受全脑放射治疗有症状的 脑转移瘤患者相比，在早期使用全脑放射治疗减 少了脑转移瘤的致死率（两种情况下分别为16% 和48%；P = 0.009），但对总生存期并无影响（分 别为53月和51月，P=0.944）。所以通过更为密切 的检查在出现临床症状以前尽早发现脑转移的存 在，其价值有待进一步探讨。

预防性全脑放疗（PCI）对治疗某些恶性 肿瘤有帮助，但对乳腺癌的作用尚未经证实。 NCT00639366试验是一项Ⅲ期随机对照研究，旨 在评估对紫杉醇/曲妥珠单抗治疗后的转移或局部 晚期乳腺癌患者行PCI治疗的价值，PCI采用的方 法为全脑放疗DT：30Gy/10fx，该试验在2013年8 月已经完成。我们相信届时所发表的PCI治疗后2 年内脑转移的发生率结果，将回答我们PCI是否对 具有脑转移高危复发因素的乳腺癌患者具有降低 脑转移发生的作用。

由于血脑屏障的原因，药物对脑转移的预防 作用鲜有提及，然而随着拉帕替尼的出现，这一 问题逐步得到重视。以异种移植老鼠为对象的临 床前试验表明^[36]，拉帕替尼能够有效地预防HER2 阳性型乳腺癌细胞在大脑内的生长。这一临床前 观察结果可以很好地解释为什么在一项Ⅲ期临床 研究中，相比于单独使用卡培他滨，使用拉帕替 尼/卡培他滨的情况下CNS复发的比率要低一些 （分别是2%和6%）。目前CEREBELⅢ期临床研 究^[37]将HER2阳性型非CNS转移的乳腺癌患者分配 到拉帕替尼/卡培他滨组或曲妥珠单抗/卡培他滨 组，其主要目的在于通过比较CNS转移第一次复 发的发生率从而了解拉帕替尼脑转移预防作用。

总之，探索乳腺癌脑转移的危险因素，通过针 对性的密切检查以期早期发现以及提前采取有效的 预防措施是可能有效的改善患者预后的方法。 5 结语

HER2阳性型乳腺癌是当今乳腺癌研究中的热 点领域之一。已经有曲妥珠单抗、拉帕替尼等靶 向药物在临床上的广泛使用，也有大量新型HER2 靶向药物正处于不同的临床开发阶段，其中许多 都已显示出了针对全身性控制而言极有希望的临 床活性。因此，HER2阳性患者的脑转移瘤发病率 很有可能上升，成为一种越来越常见的病，从而 形成一种需求——探寻针对脑转移瘤有效的治疗 和预防策略以及寻找渗透血脑屏障的方法。