基于正气内虚为恶性肿瘤的重要发病机制的 共识，以扶正培本为主导的治疗方法，在中医及 中西医结合肿瘤临床中，得到了广泛应用，渐渐 成为恶性肿瘤主要治疗方法之一。扶正即扶助正 气，培本即培植元气，扶正培本意即通过扶助正 气和培植本元来调节人体阴阳气血、脏腑经络的 生理功能，提高人体抗病能力，帮助机体抵御和 祛除病邪。大量临床研究已经证实，扶正培本 法，包括益气养血、养阴生津、健脾和胃、温肾 助阳等，可以有效提高患者的生活质量，延长生 存期，减轻放化疗的不良反应，在与放化疗合用 的基础上，更能有效提高恶性肿瘤局部控制率， 减少远处转移的发生。实验研究方面，亦以肿瘤 局部微环境为主要作用靶点对扶正培本法进行了 多方面的研究，进一步明确了扶正培本法在治疗 恶性肿瘤中的分子作用机制，现将近年来的具体 研究综述如下。 1 中医药扶正培本治疗恶性肿瘤的理论依据

中医认为，在肿瘤的发病过程中，始终存在着“内虚”的基本因素。《内经》云：“正气存内， 邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”，说明正气不 足是肿瘤发生的内在根本原因。后世医家对此有 更一步的认识，陈藏器曰：“夫众病积聚，皆起 于虚”；《景岳全书》指出：“脾胃不足及虚弱失 调之人，多有积聚之病”；《丹溪心法》在论及 噎嗝反胃时指出：“噎嗝反胃名虽不同，病出一 体，多有气血虚弱而成。”《医宗必读》在论述体 内肿块时说：“积之成也，正气不足而后邪气踞 之”；《外证医案汇编》更明确地指出“正气虚则 成岩”。以上论述均说明，脏腑虚损、气血亏虚 或先天禀赋不足是引起肿瘤的内在因素。正气不 足、脏腑失调为本，加之情志失调，外来客邪居 之致气滞血瘀、痰凝毒聚互相胶结，形成肿块。 肿瘤形成后，由于其进展迅猛，病情险恶，进一 步损伤机体正常组织赖以荣养的气、血、津液， 从而引起正气的进一步损伤；现代肿瘤治疗中的 手术、放化疗等，也加剧了人体正气的损伤。因 此，在肿瘤发病过程中最基本的病理特点即为正 虚。早在《内经》就指出了“虚则补之”、“坚者削 之，结者散之，留者攻之，劳者温之”等肿瘤治疗 原则，而张洁古也提出了“养正积自消”的著名论 点，使后世医家治疗肿瘤颇多启发，在此基础上 扶正培本法逐渐成为治疗恶性肿瘤的基本大法。 扶正即扶助正气，培本即培植元气，扶正培本不 单指运用补益性质的中药，纯补阴阳气血改善 肿瘤患者的“虚证”状态，还包括通过调节机体阴 阳、气血、津液、经络的平衡，提高机体抵御邪 气的能力。 2 扶正培本法治疗恶性肿瘤的机制 2.1 增强和调节机体免疫能力

机体免疫功能正常是保持宿主自身稳态的重 要机制。机体免疫系统功能正常时，可以识别肿 瘤细胞表面表达的肿瘤抗原产生免疫应答，引起 效应细胞的激活，释放一系列效应分子，攻击和 清除肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长。而一些肿瘤 细胞经过免疫清除和免疫对抗后，能够以多种方 式逃避免疫监视而存活：它可以通过细胞表面 Fas/FasL的异常表达、MHC分子的表达缺陷或表 达量降低以逃避免疫监视；通过自分泌、旁分泌 等途径分泌多种免疫抑制性物质如IL-10、IL-6、 前列腺素E2(PGE2)、转化生长因子-β(TGF-β)、血 管内皮生长因子(VEGF)等，使肿瘤局部形成深度 免疫抑制区并促进肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤细胞表面免疫原性的下降以逃避免疫系统对瘤细胞的 杀伤；主动出击杀伤免疫细胞以维持自身的生存 与增殖。机体免疫功能抑制是导致肿瘤进展及治 疗失败的重要原因，研究表明，扶正培本中药可 以通过对以上多种免疫细胞和免疫分子的调节增 强机体免疫功能。郑红刚等^[1]用流式细胞仪检测肺 瘤平膏及其拆方含药血清干预树突状细胞（DC） 与抗原递呈功能相关表面分子的表达，以及对DC 分泌IL-12含量的影响，结果显示肺瘤平膏可上调 DC和抗原递呈功能相关膜分子MHC-Ⅱ、CD80、 CD83、CD86和CD40的表达，并促进DC分泌 IL-12，初步证实扶正中药肺瘤平膏能够调节DC抗 原递呈功能，提高机体的抗肿瘤免疫监视功能。 临床研究^[2]亦证实，肺瘤平膏合并化疗相对于单 纯化疗组，可提高非小细胞肺癌患者外周髓系树 突状细胞（MDC）水平及MDC/LDC 比值，提高 CD3⁺ 细胞[(72.53±6.25 )vs. （65.26±10.66)]、CD4⁺ 细胞数量[(41.44±10.86)vs.（31.56±7.58)]、NK 细 胞含量[(25.23±13.45)vs.（16.51±11.30)]及CD4⁺/ CD8⁺比值[(1.92±0.64)vs.（1.07±0.49)]，降低CD8⁺ 细胞含量[(25.60±9.46)vs.（32.19±8.67)](P<0.05)， 提示肺瘤平膏结合化疗对非小细胞肺癌有调整体 内免疫反应向Th1方向极化、从而调动细胞免疫的 作用。王红丽等^[3]实验证明高剂量的射干扶正口服 液可显著提高H22肝癌荷瘤小鼠的脾脏指数(4.67± 0.50) mg/g及胸腺指数(3.42±0.49) mg/g，使降低的 小鼠CD3⁺T细胞、CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞比例回 升，升高CD4⁺/CD8⁺比值。黄玉娥等^[4]报导黄芪扶 正汤可以通过上调Lewis 肺癌荷瘤小鼠血清 IL-2、 IFN-γ 的含量来提高其免疫功能，从而发挥可能的 抗肿瘤作用。黄礼明等^[5]研究表明复方扶正中药 含药血清与急性髓细胞白血病完全缓解期（AMLCR） 患者骨髓单个核细胞（BMNC）培养能促进 BMNC分化为形态特征典型的DC，高表达成熟DC 的特异性标记（CD86、CD-1a 和HLA-DR），并 激发T细胞杀伤K562细胞。Cao等^[6]亦从体内和体 外两方面证实中药扶正抑瘤颗粒能够提高荷瘤小 鼠血清中CD3⁺、CD4⁺ 细胞水平，并升高IL-2、 TNF-β的表达。而补益性单药人工蛹虫草子(CCM) 可通过下调荷瘤小鼠体内CD4⁺、CD25⁺T细胞水 平、抑制TGF-β分泌而激发机体的抗肿瘤免疫，从 而抑制Lewis肺癌移植肿瘤的生长与转移^[7]。 2.2 调节肿瘤细胞外基质(ECM)的平衡

ECM是肿瘤生长的局部微环境，经过肿瘤 重塑的ECM为肿瘤细胞创造一个宽松的“土壤”，导致肿瘤细胞高增殖、低分化、凋亡抑制以及侵 袭、转移^[8]。细胞外基质蛋白 Tenascin 家族中成员 有Tn-C、Tn-X、Tn-R 以及最新发现的Tn-W^[9]， 犹如“种子”长成大树必须生根、破土、发芽，肿 瘤细胞的浸润转移也必须突破周围的基质蛋白， 而这一过程主要是通过肿瘤细胞产生蛋白分解酶 对基质进行降解。实验^[10]证明，癌细胞侵袭转移 能力与其产生或诱导产生的降解细胞外基质的蛋 白酶密切相关；而非侵袭转移性癌细胞或正常细 胞则不能穿过这些细胞外基质屏障。当前发现的 参与肿瘤侵袭和转移的细胞外基质降解酶主要 有基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases， MMPs）、（urokinase-type plasminogen activator， u-PA）、组织蛋白酶（cathepsin 尿激酶型纤溶酶 原激活剂）、类肝素酶等。目前研究表明，扶正 培本类中药可通过下调细胞外基质相关蛋白的表 达、降低肿瘤细胞外基质降解酶的含量，以阻断 “种子”的破土发芽。马军伟等^[11]用参芪扶正注射 液含药血清作用于胃癌 MGC-803 细胞株48 h后 检测到细胞中Tn-C mRNA 表达水平明显下降， 且与参芪扶正注射液的血清浓度呈正相关。黄修 燕等^[12]用明胶酶谱检测法证明，以黄芪、枸杞等 五味补益性中药组成的“松友饮”可显著下调肝癌 MHCC97H细胞中MMP-2的活性，抑制肝癌细胞 的侵袭性，且MMP-2活性变化与“松友饮”剂量呈 浓度依赖性下降趋势。李素云等^[13]研究发现，扶 正抑癌方含药血清可以下调LoVo细胞TGF-β1、 Smad3和p-Smad3的蛋白表达，初步表明扶正抑癌 方含药血清可能通过下调TGF-β1/Smad3信号转导 通路中的关键蛋白表达，抑制LoVo细胞间质化转 变而降低结肠癌细胞的运动力和侵袭力。 2.3 抑制肿瘤细胞增殖

失去调控的恶性增殖是肿瘤细胞最具特征性 的生物学特点，而肿瘤细胞的恶性增殖受到多种 蛋白、细胞因子及其受体、原癌基因及抑癌基因 的复杂调控^[14]。扶正中药可通过对肿瘤细胞增殖 的调控抑制肿瘤的发展。朱成全等^[15]采用Western blot与RT-PCR检测加味四君固本汤干预的荷瘤小 鼠肿瘤组织中EGFR蛋白和mRNA的含量，并计算 其抑瘤率，与易瑞沙治疗组进行对比，结果联合 用药组相对于易瑞沙组具有更高的肿瘤抑制率分 别为82.3%、55.75%，（P＜0.01），且联合用药 组的肿瘤组织中EGFR蛋白和mRNA均较对照组 表达量下降。杨亨等^[16]通过研究固本抑瘤Ⅱ号及 其拆方大鼠含药血清对人乳腺癌细胞MCF-7自噬的影响，采用MTT法检测细胞生长抑制，结果显 示与空白组比较，经固本抑瘤Ⅱ号全方组、益气 组含药血清处理的MCF-7细胞表现出明显的细胞 抑制效应，全方组、益气组的细胞抑制率分别为 （31.98±2.15）%，（28.89±0.90）%，远远高于空 白组（10.11±2.97）%（P<0.01），均显示了扶正 培本中药对肿瘤细胞增殖的抑制作用。 2.4 诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡(apoptosis)是细胞由于内外环境的变 化或死亡信号触发以及在基因调控下所引起细胞 主动死亡的过程，是细胞死亡的两种方式之一。现 代医学研究表明，诱导细胞凋亡是药物发挥抗肿瘤 作用的重要机制之一。在细胞的凋亡过程中，许多 基因均参与凋亡的调控，如p53，C-myc，Bcl-2， p16，IAPS等^[17]。中药对细胞凋亡相关基因的调控 成为近年来中药抗肿瘤研究的热点。焦广宇等^{[18, 19]} 给予肿瘤模型小鼠灌服扶正中药灵芪胶囊11天后， 用免疫组织化学法检测各组凋亡相关基因bcl-2、 突变型p53基因的表达，结果显示灵芪胶囊能明显 抑制肿瘤生长，灵芪胶囊高中低剂量组bcl-2基因、 突变型p53基因的表达均小于模型组。提示灵芪胶 囊对H22荷瘤小鼠的抑瘤作用与抑制bcl-2、突变 型p53基因等凋亡相关基因表达有关。吴洪斌等^[20] 研究亦表明健脾理气颗粒可以下调脾虚荷瘤小鼠 Bcl-2的表达、抑制C-myc基因的激活，从而促进肿 瘤细胞的凋亡。以扶正为主的理冲生髓饮也可能通 过上调CDKN2A基因和下调RPS3a基因，达到诱导 卵巢癌细胞凋亡的目的^[21]。 2.5 抑制肿瘤血管生成

肿瘤细胞的生长离不开多种养料，其中最重要 的养料来源即是肿瘤新生血管。1971年Folkman等^[22] 最早提出肿瘤生长依赖于新生血管形成，认为肿瘤 细胞和肿瘤血管组成一个高度整合的生态系统，肿 瘤细胞或相关炎性细胞分泌的相关细胞因子可促使 内皮细胞从休止状态变为快速生长状态，以促进肿 瘤血管的生成，它为肿瘤细胞的生长带来氧和营养 物质，带走代谢产物，恶性肿瘤的远处转移也与之 相关。血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很 多生长因子信号通路和系统，其中VEGF和bFGF是 主要的促进因子。研究发现^[23]VEGF及MMP-2在肿 瘤浸润、转移和血管生成之间关系密切，同时表达 MMP-2与VEGF的肿瘤细胞有更强的浸润和转移能 力。孙静^[24]用益气养阴大鼠含药血清和空白血清分 别作用于CAM移植瘤细胞，分析VEGF和MMP-2 在CAM移植瘤中的表达。结果显示益气养阴方组VEGF和MMP-2的表达均明显低于对照组，差异 有统计学意义(P <0.01)，提示中药益气养阴方对 肿瘤诱导的CAM血管生成有明显抑制作用。亦有 报导^[25]显示扶正中药灵芪胶囊能够下调血管生长 因子bFGF的表达从而达到抑制肿瘤血管生成的作 用，并推断其为抗肿瘤作用的机制之一。高晋生 等^[26]研究证明中药复方平调饮（当归、白芍、熟 地、生黄芪等）能显著降低H22肝癌腹水荷瘤小 鼠肿瘤组织和肿瘤周围组织中VEGF表达，抑制肿 瘤周围血管生成。柏长青等^[27]研究发现黄芪、党 参提取物能减少荷瘤小鼠肿瘤组织内的微血管密 度（MVD）。从扶正中药人参中提取的单体人参 皂苷Rg3可以通过下调肿瘤VEGF蛋白质水平以及 VEGF受体Flt、KDR蛋白水平以有效的抑制肿瘤诱 导的新生血管形成^[28]；与三氧化二砷联合应用后 可明显抑制乳腺癌新生血管形成，降低乳腺癌组 织内的MVD，进而抑制裸鼠乳腺癌移植瘤的生长 ^[29]。由人参皂苷Rg3单体研制成的参一胶囊成为了 国内第一个具有抗转移作用的一类中药新药。 2.6 抑制肿瘤淋巴管生成

肿瘤微环境中的淋巴管是肿瘤细胞转移播 散至局部淋巴结的主要通路，血管内皮生长因 子-C(VEGF-C)和血管内皮生长因子-D (VEGF-D)是 与淋巴管生长有关的因子，两者通过与VEGFR-3 结合而介导淋巴管生成。越来越多的研究显示， 人类肿瘤表达的VEGF-C和VEGF-D与肿瘤的转移 播散有直接的相关性，且肿瘤进展过程与淋巴管 生成密切有关。已有研究表明扶正培本类中药在 抑制肿瘤淋巴管生成方面具有一定作用。张立忠 等^[30]研究发现人参皂苷Rh2能抑制LYVE-1在肿瘤 组织淋巴管和JAM-1在癌细胞以及JAM-2在淋巴管 的表达，从而抑制肿瘤细胞脱离癌巢，抑制肿瘤 淋巴管的生成，干扰肿瘤的转移途径。李明秋等^[31] 采用MTT法和划痕实验证实参麦注射液能抑制淋巴 管内皮细胞增殖、抑制淋巴管内皮细胞迁移，从而 抑制淋巴管生成。 2.7 阻止肿瘤细胞基因突变

恶性肿瘤通常是因为基因突变导致细胞的过度 增殖而发生，导致癌症发生的突变后基因称为癌基 因。通过扫描定位、生物鉴定等方法，目前已经有 上百个癌基因被鉴定。已有研究表明，扶正类中药 可以通过抑制蛋白激酶的突变从而阻止肿瘤基因 突变而发挥抗肿瘤作用。徐瑞荣等^[32]研究表明扶正 方(黄芪、太子参、生地、黄精、女贞子、天冬、麦 冬、白术、茯苓、甘草)能显著降低白血病干细胞中过度表达的 Flt3和 N-ras 基因水平。杨传标等^[33] 研究发现中晚期大肠癌脾虚证患者存在K-ras，p53 基因突变现象，而经中药健脾康复方(党参、白术、 茯苓、仙鹤草、卷柏、甘草)治疗1疗程后，外周血 K-ras基因突变率下降，血清突变型p53基因蛋白含 量亦明显降低。在肝癌的发生发展过程中，抑癌基 因PTEN的缺失或突变可能导致了ERK1的过度活 化，而研究表明^[34]健脾解毒复方中药可以上调小 鼠癌组织中的PTEN，抑制ERK1的过表达，从而对 PTEN/ERK1有良性调节作用。 3 展望

近几十年来各种治疗手段在防治肿瘤复发与 转移方面有了许多进展，但是恶性肿瘤总体生存 期延长并不显著，原因可能为目前主要治疗的手 段包括手术、化疗、放疗等主要着眼于肿瘤细胞 的杀伤和破坏而忽略了人体是一个有机整体，肿 瘤细胞生长与繁殖是一个生命过程，宿主内环境 的变化对其生长发育同样起着不可忽略的作用。 扶正培本是中药抗肿瘤治疗的重要法则，随着细 胞分子生物研究水平的不断进展，扶正培本治疗 方法的理论不断得以丰富和证实，扶正培本法治 疗恶性肿瘤的机制亦日渐清晰，中药组方的灵活 性和成分的复杂性以及用药的个体化，决定其抗 肿瘤效应可能是多靶点、多层次、多途径协同作 用的结果，其优势在于能通过人体免疫功能和肿 瘤局部微环境的调节来发挥抗肿瘤作用，使肿瘤 生长赖以生存的“土壤”发生变化而不再适宜其自 身的生长与发展，阻断肿瘤的复发和转移，同时 亦具有调节“种子“生物活性的功能。且中医具有 辨证论治的优势，这与目前肿瘤治疗过程中所提 倡的个体化治理念亦相吻合。但扶正中药种类的 多样性及其作用的多靶点、多途径特点也为进一 步的研究带来了困难，如何在遵循传统的中医药 理论的基础上，结合现代前沿的科学技术和治疗 理念，研究扶正培本类药物的作用机制，开发出 作用于肿瘤细胞的有效方剂，有效阻断肿瘤的复 发转移，将是今后中医药在肿瘤学科领域研究的 难点和重点。