结直肠癌是严重威胁人类健康及生命的常见 恶性肿瘤之一，其中50%~60%的患者会发生转 移，肝脏为最常见的转移器官^[1]，而且多数患者 为多发转移瘤，无法再次行手术切除，尽管治疗 手段在不断改进，但肝转移癌患者的预后仍不理 想，因此如何有效地控制肝脏病灶，对延长患者 生存期、改善生活质量有重要意义。¹²⁵Ⅰ粒子永久 性组织间植入内放射治疗的出现以及技术的不断 改进，为此类患者提供了一种新的治疗手段。我 科自2010年1月—2011年1月应用¹²⁵Ⅰ粒子植入联合 化疗治疗27例结直肠癌术后肝转移患者，疗效确 切，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料

男性患者30例，女性患者22例，年龄36~60 岁，中位年龄44.6岁；应用抽签法将患者随机分为 治疗组与对照组；所有患者经CT扫描检查，肝脏 转移病灶均为多发，有可测量客观病灶，最少者2 个，最多者5个，病灶最大直径2.8~5.6 cm，未发现其他脏器转移灶。入组标准：52例结直肠癌患 者均有明确病理结果，都曾行结直肠癌根治术， 术后行辅助放、化疗；KPS≥70分，血常规、肾功 能、心功能检查结果正常，肝功能正常；预计生 存期＞3月。 1.2 仪器设备

使用德国西门子公司生产的16排螺旋CT扫 描仪，放射性粒子计划系统（treatment planning system,TPS）由珠海和佳医疗设备有限公司生产 （型号HGGR2200）,转盘式粒子植入枪和穿刺针 也为该公司生产。使用的放射性粒子为上海欣科 医药有限公司提供的医用¹²⁵Ⅰ粒子，半衰期59.6 d， 平均光子能量27~35 KeV，组织穿透距离1.7 cm， 初始剂量率7 cGv/h，临床使用粒子活度0.60~0.80 mCi。粒子植入防护设备包括铅围脖、铅眼镜、铅 围裙、铅手套。 1.3 治疗方法

放射性粒子植入：治疗组患者在CT下确定 瘤体大小以及与周围组织关系，将扫描图像传送 至TPS，并勾画靶区，按照Halarism的¹²⁵Ⅰ经验公 式（mCi=Da×5）计算出所需¹²⁵Ⅰ粒子的总活度和 治疗所需粒子的数量。最小周边剂量（minimum peripheral dose，MPD）范围拟定为110~160 Gy， 见图 1。术前常规消毒、麻醉，在CT引导下用18G 穿刺针经皮刺入瘤体，连接植入器，将¹²⁵Ⅰ粒子按 纵向1.0 cm，横向间距1.2 cm植入瘤体内，术后 行CT扫描观察有无气胸、出血等并发症并观察粒 子分布情况。术后常规抗炎、护肝治疗，若无异 常情况，1周后开始行化疗。化疗方案：FOLFIRI （伊立替康180 mg/m2静脉滴注30~90min；亚叶 酸钙400 mg/m2与伊立替康同时滴注，持续时间相 同，d1；氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注，d1，2 400 mg/m2滴注46~48 h，每2周重复）。对照组患者也 用该方案行化疗。所有患者均于2周期后评价客观疗效，对于稳定及有效的病例，4周后予以确认， 并继续应用该方案至4周期。

图 1 结直肠癌术后肝转移患者125Ⅰ粒子植入术前TPS计划 Figure 1 TPS project before 125Ⅰ radioactive seed implantation of clorectal cancer with postoperative liver metastasis patient

依据WHO疗效标准，以CT复查结果作为对 比。治疗结束后1月再次复查以确认疗效。疗效 分为完全缓解(complete response,CR）：肿瘤完 全消失，影像学检查不显示肿瘤或仅残留粒子影 像；部分缓解(partial response,PR）：肿瘤体积 比治疗前减少大于50%；疾病稳定(stable disease, SD）：肿瘤体积比治疗前减少小于50%或增大超 过25%；疾病进展(progressive disease,PD）：肿瘤 体积较治疗前增大超过25%或出现新病灶。客观 缓解率(objective response rate,ORR)即CR+PR的例 数占所有病例的百分率。无疾病进展时间（time to progression,TTP）是指患者从首次治疗至疾病进 展的时间。化疗不良反应按WHO公布的分级标准 分为0~Ⅳ级，粒子所致不良反应采用RTOG急性放 射损伤分级标准评定分为0~Ⅳ级。 1.5 随访及复查

所有患者均以电话形式每月进行随访，并在 治疗结束后每3月定期回我院复查，随访时间从 2010年4月1日至2012年10月31日，随访、复查资 料完整。 1.6 统计学方法

用SPSS13.0统计软件进行相关数据统计分 析。计数资料采用χ2检验，生存资料用Kaplan- Meier方法统计，并用Log rank进行显著性检验， 以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 临床疗效

所有患者均完成4周期化疗，治疗组共植入¹²⁵Ⅰ 粒子729枚，平均每例患者27枚，52例患者均可评 价疗效，见图 2、3。治疗组患者中CR 4例，PR16例，SD 5例，PD 2例，总有效率为74.1%，对照组 患者CR 2例，PR 8例，SD 9例，PD 6例，总有效 率为40.0%。两组患者有效率的对比差异有统计学 意义（P=0.028）。治疗组中有18例在肿瘤进展后 未再行化疗，2例病情进展后使用卡培他滨单药化 疗，另有3例予替吉奥单药化疗，另有4例患者病情 持续稳定。对照组患者中有20例肿瘤进展后未再行 二线化疗，3例改用卡培他滨单药化疗，另有2例患 者病情持续稳定。治疗组中位TTP为15.6月，对照 组为10.2月，差异有统计学意义，见图 4。

图 2 结直肠癌术后肝转移患者125Ⅰ粒子植入术前CT扫描 Figure 2 CT scan before 125Ⅰ radioactive seed implantation in colorectal cancer with postoperative liver metastasis patient

图 3 结直肠癌术后肝转移患者125Ⅰ粒子植入术后CT扫描 Figure 3 CT scan after 125Ⅰ radioactive seed implantation in colorectal cancer with liver metastasis

图 4 Kaplan-Meier分析治疗组和对照组患者无进展生存时 间曲线 Figure 4 Kaplan-Meier progression-free survival curves of treatment group and control group

对照组患者出现不同程度的恶心、呕吐及迟 发性腹泻、肝功能损害、骨髓抑制反应，均为化 疗药物所致。上述反应多为Ⅰ~Ⅱ级，发生Ⅲ级 迟发性腹泻患者4例，另有5例患者出现Ⅲ级中性 粒细胞计数减少，无患者出现Ⅲ级以上的肝功能 损害。而治疗组患者与之相比反应程度相似，有 3例患者出现Ⅲ级肝功能损害（主要表现为转氨 酶升高），均为植入粒子数量在50枚以上的患 者，经护肝治疗后恢复正常。另有20例患者粒子 植入术后合并肝区疼痛，程度中等，服用止痛药 物可完全缓解。还有7例患者出现低热，体温波动 于37.5℃~38.0℃之间，经物理降温治疗后恢复正 常，未发生严重的急性放射反应。无1例患者出现 大出血、放射性肝炎、气胸、粒子移位等并发症。 3 讨论

目前我国结直肠癌的发病率正逐年上升，部 分患者经手术治疗后仍然出现远处转移，肝脏是最常见的转移部位，严重影响预后及生活质量^[2]。 因此如何选择有效的局部治疗手段，并在此基础 上联合全身化疗，进一步提高治疗效果，并最大限 度地减轻不良反应，则是目前研究的热点与难点。

对于可切除的肝转移瘤，手术切除是局部治 疗的标准，目前越来越受到重视的是在保留足够 正常肝储备功能和获得阴性手术切缘的基础上完 整切除病灶，因为有证据表明部分肝切除或减瘤 手术无益^[3]。但由于其中80%~90%的初始肝转移 瘤即为不可切除^[4]，因此针对无法切除的肝脏转移 瘤，仍需采取其他的局部治疗手段。传统的方式 为外照射，但肝脏对放射线的耐受剂量较低，仅 为30 Gy，若照射范围、面积过大，就容易导致肝 脏产生放射性损伤，所以外照射治疗在肝脏转移 癌的应用上受到比较明显的限制。近年来，随着 微创技术的不断发展、成熟，诸如射频消融、无 水酒精注射、放射性粒子植入等手段在恶性肿瘤 的治疗体系中占据了越来越重要的作用，其中以 后者尤为引人注目。¹²⁵Ⅰ粒子属于放射性核素，通 过粒子发出持续低能量的γ射线而对肿瘤细胞产生 杀伤作用，归为近距离放射治疗的范畴，同时具 备以下的物理特性：（1）半衰期长，约59天，可 对癌细胞持续近距离照射，不同分裂期的癌细胞 进入到M期和G2期，则受到射线的照射而死亡； （2）释放低能光子，操作人员易于防护；（3） 组织穿透力约为1.7 cm，靶体积治疗外剂量迅速衰 减，有利于邻近正常组织的防护。由于具备上述 的特点，使¹²⁵Ⅰ粒子在恶性肿瘤的治疗中具备独特 的优势，临床上也有大量关于¹²⁵Ⅰ粒子治疗各种实 体瘤包括胃癌、胰腺癌、肝癌等的报道，均显示 出确切的疗效和相对较小的不良反应^{[5, 6, 7]}。

具体到肝转移瘤的治疗方面，近年来已有众 多学者进行了该项技术的尝试，并取得了一定的 成果。例如彭晶晶等^[8]采用¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗结、 直肠癌肝转移患者，结果显示术后6月治疗有效率 达70.6%，且癌胚抗原（CEA）水平较术前大幅度 降低，近期疗效确切，肿瘤控制良好。而吴同胜 等^[9]也进行了类似的研究，利用¹²⁵Ⅰ粒子植入治疗 腹腔内恶性肿瘤，其中肝转移瘤所占比重颇大， 治疗后CR 7例，PR 7例，近期有效率达70%，显示 出较好的治疗效果。以上研究表明利用¹²⁵Ⅰ粒子植 入治疗肝转移瘤疗效确切，但联合全身化疗的报 道目前仍然较少，因此我们希望通过前瞻性的临 床观察以深入研究该课题，了解两者之间的联合 应用是否具有协同、增效的作用。本研究中，治 疗组（¹²⁵Ⅰ粒子植入联合化疗）的有效率为74.1%， 而对照组的有效率为40%，两组之间近期疗效的 差异有统计学意义，但联合治疗与单纯粒子植入 比较，似乎近期疗效的提高不明显。而远期疗效 方面，观察的主要目标是TTP，治疗组与对照组的 中位TTP分别为15.6月与10.2月，差异有统计学意 义。以上结果初步显示¹²⁵Ⅰ粒子植入联合化疗治疗 结直肠癌肝转移瘤较单纯化疗在远期疗效、巩固 病情等方面更具优势，近期疗效与文献报道的单 纯粒子植入治疗水平相比，未发现明显的差别， 但本研究的样本数目较少，其结论仍有待纳入更 多的病例进行观察。而目前消融治疗在该领域的 研究也尚不完善^[10]，因此两者之间疗效的差异同样 无法得到确切结论。另外，¹²⁵Ⅰ粒子植入联合化疗 费用较高，患者会承受较大的经济压力，成本/效 益的比值是否合理也有待进一步考证。

在不良反应方面，治疗组与对照组患者相 似，主要为化疗药物所致的胃肠道反应（包括恶 心、呕吐及迟发性腹泻），肝功能损害，骨髓抑 制反应，程度多为Ⅰ~Ⅱ级。治疗组有3例粒子植 入数量较多的患者（50枚以上）出现Ⅲ级肝功能 损害（主要表现为转氨酶升高），考虑为放射性 肝炎所致，经积极护肝治疗后恢复正常。另有部 分患者粒子植入术后合并肝区疼痛、发热，经对 症处理后好转，未发生严重的急性放射反应。无1 例患者出现大出血、气胸、粒子移位等并发症， 说明只要认真做好术前准备，术中细致操作，术 后严密观察，手术的风险与反应是完全可控的。

综上所述，应用¹²⁵Ⅰ粒子植入联合化疗治疗结 直肠癌术后肝转移患者，有确切的临床疗效，且不良反应、风险可控，耐受性好，值得临床进一 步应用、研究。