原发性肝癌 (primary liver cancer，PLC )是我 国常见的恶性肿瘤之一，每年的死亡率约为5.4/106 ， 是癌症导致死亡的第2位原因^[1]，预后较差，早期 以手术切除为主，但多数肝癌发现时已失去手术 机会。目前肝癌的局部治疗有多种手段^{[2, 3]}，但大 肝癌的治疗仍缺乏有效的治疗模式。迄今为止， 针对中晚期不能手术切除的大肝癌患者，如何选 择较合适的治疗方法，以延长患者的生存期，提 高患者的生活质量，成为临床工作者共同关注 的课题。近年来，我院采用微波消融(microwaveablation,MWA)联合立体定向放疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)治疗介入后原发和复发性 大肝癌，取得了较为满意的临床疗效，现将资料 分析如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料

2008年1月至2012年1月，我院收治的106例介 入治疗后不能手术或不愿手术的原发性或复发性 大肝癌患者。57例患者经肝脏穿刺细胞病理学检 查明确诊断，其余患者根据具有肝硬化以及HBV 和（或）HCV感染（HBV和/或HCV抗原阳性）的 证据，血清AFP≥400 μg/L持续1月或≥200 μg/L 持续2月、并能排除其他原因引起的AFP升高，CT 和（或）MRI影像学检查有肝癌特征的占位性病 变确诊。肿瘤直径6~11 cm，病变1~3个。病例选 择条件：（1）诊断明确；（2）无明显肝硬化表现 及严重的肝功能损害、KPS(Karnofsky perfomance status)评分≥70分。根据Child-Pugh肝功能分级、A 级88例，B级18例；（3） 无门脉癌栓和腹水。根据 治疗方案将106例患者分为两组：OG组与CG组。 1.2 治疗方法 1.2.1 放疗技术及步骤

OG组所有病例先行立体 定向放疗(适形调强) ，放疗后采用微波消融治疗。 CG组仅行立体定向放疗(适形调强) 。放疗及微波 消融期间给予护胃、护肝等对症支持治疗。放疗 设备采用瑞典医柯达公司生产的医用电子直线加 速器 。CT定位及治疗前准备：采用真空垫或体模 固定，制作放疗体位固定装置。放疗中采用主动 呼吸控制(active breathing control,ABC)技术 。选用 64排CT扫描采图。CT扫描图像输送到治疗计划系 统 ，由医师和物理师共同勾画靶区和危及器官 。 结合CT 、MRI 、彩超等资料 ，勾画大体肿瘤体积 (gross target volume,GTV )，GTV外放后为计划靶 区(planning target volume,PTV)，上下、前后、左 右分别外放2、1、l cm，避开重要器官(十二指肠、 胃、胰腺、肾脏、脊髓等)。单次处方剂量为2.5~ 3.0 Gy，5次/周，总剂量39~55 Gy ，共13~27次。通 过剂量体积直方图（dose volume histogram,DVH） 及周围敏感器官进行剂量评估。限定肝脏平均剂量 <20 Gy,肝脏V30<30%，小肠最大剂量<45 Gy，胃 最大剂量<45 Gy，30%双侧肾脏的体积接受的照射 剂量≤20 Gy，脊髓最大剂量<40 Gy。 1.2.2 微波消融治疗

患者取仰卧位，行64排CT 扫描，找到患者肝脏上最大病灶所对应的CT层 面，置定位专用线板于患者肝脏前方皮肤处，激 光灯协助定位，于专用线板与激光灯相交处画两 个标记点，常规消毒铺巾，标记点处利多卡因局部浸润麻醉，麻醉满意后，于标记点处置入微波 消融刀1~2枚，CT扫描确认微波消融刀在肝脏内病 灶位置满意，连接好微波消融系统，按计划设置 微波刀功率为55~60W,治疗时间为20~25min，按计 划给予微波消融治疗。微波治疗结束后再次行CT 扫描，见胸腔无血气胸，腹腔未见明显异常。 1.3 随访及观察指标

OG组及CG组治疗前及治疗后查血常规、肿瘤 标志物、肝肾功能电解质、CT 、MRI 、彩超等评 价疗效及不良反应，治疗期间每周查血常规1 次， 以后每隔2～3月复查AFP、肝脏CT 或 MRI 。比较 两组患者的生活质量改善情况、血清AFP变化、不 良反应情况、近期疗效及生存率。依据世界卫生 组织 (WHO)规定的实体瘤近期疗效评价标准评定 疗效。治疗后3~6月行增强CT进行近期疗效判定： 肿瘤完全消失为完全缓解 (CR) ；肿瘤最大直径乘 积缩小>50%为部分缓解 (PR)；缩小<50%或增大 <25%为无变化(NC)；病变增大 >25%或出现新的 病灶为进展(PD)。远期疗效判定为 6月及1年生存 率。治疗后1年内每1～2月随访1次，第二年3 月以 上随访1次，随访以CT扫描为基础，随访时间为 6～36 月。不良反应按WHO标准评价。 1.4 统计学方法

采用 SPSS 13.0 软件进行分析，计量资料采用 t检验,计数资料比较采用χ²检验。P<0.05为差异有 统计学意义。 2 结果

最后随访时间截至2013年3月，随访时间3~42 月，中位随访期12月，平均 13.1月，4例完全失访， 1例中途失访(失访按死亡计算)，随访率 95.28%。 2.1 生活质量改善情况

OG组：治疗后4月内，53例有上腹部不适 症状的患者中30例有不同程度改善，有效率 56.60%；53例患者中腹水改善率为60.00%；53 例患者中黄疸改善率为64.71%。CG组：治疗后 4月内，53例有上腹部不适症状的患者中28 例症 状有不同程度改善，有效率52.83%；53例患者中 腹水改善率为51.72%；53例患者中黄疸改善率为 56.25%，见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 OG组和CG组放疗前后生活质量改善和血清AFP变化 Table 1 Improvement of life quality and AFP change of OG and CG group before and after treatment

表 1 OG组和CG组放疗前后生活质量改善和血清AFP变化 Table 1 Improvement of life quality and AFP change of OG and CG group before and after treatment

OG组：治疗后1~3 个月复查血清 AFP，53 例 AFP 阳性患者中19例恢复正常，其余均有不 同程度降低，治疗前后分别为 (697.97±173.81) mmol/L 和 (109.75±89.29 ) mmol/L，治疗前后差 值平均为（568.72±108.37）mmol/L 。CG组：治 疗后1~3月复查血清AFP，53例AFP阳性患者中 17例恢复正常，其余均有不同程度降低，治疗前后分别为 (693.99 ±169.38 ) mmol/L 和(115.13 ± 81.72 ) mmol/L，治疗前后差值平均为(552.58 ± 101.25) mmol/L 。两组AFP下降差异无统计学意义 (P>0.05)，见表 1。 2.3 两组患者治疗的不良反应情况

OG组及CG组治疗期间出现恶心、呕吐发生 率分别为35.85%(19/53)、33.96%(18/53)；OG组及 CG组治疗期间出现发热(温度均在38℃以下)的例 数分别为10例与8例，经对症治疗后发热均可缓 解。OG组及CG组治疗期间出现1~2 级白细胞下降 的例数分别为13例与11例。治疗后1~4月，OG组4 例出现放射性肝炎、3例出现消化道溃疡，CG组3 例出现放射性肝炎、5例出现消化道溃疡，经治疗 后均得以控制，见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 OG组和CG组患者治疗前后的不良反应情况 Table 2 Adverse reactions of OG and CG group during and after treatment

表 2 OG组和CG组患者治疗前后的不良反应情况 Table 2 Adverse reactions of OG and CG group during and after treatment

治疗后2~3月复查CT或MRI评价肿瘤局部控制情 况，OG组及CG组缓解率（CR + PR）分别为79.25%与 62.26%，差异有统计学意义，（P<0.05）。OG组6月生 存率高于CG组，差异无统计学意义；OG组1年生存率 高于CG组，差异有统计学意义（P<0.05），见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 OG组和CG组近期疗效及生存率 Table 3 Short-term curative effects and survival rates of OG and CG group

表 3 OG组和CG组近期疗效及生存率 Table 3 Short-term curative effects and survival rates of OG and CG group

国内外文献将肝癌肿瘤直径大于5cm者定义为大肝癌，临床确诊的PLC患者约75%为大肝癌，并 且多合并有不同程度的肝硬化，对不能手术切除 的这类患者的治疗十分困难，预后极差。对于不 能手术切除或患者不愿手术切除的大肝癌患者， 肿瘤临床工作者一直在积极探索综合治疗模式， 以延长患者的生存期，提高患者的生活质量。

肝动脉栓塞化疗（hepatic artery embolism chemotherapy，TACE）是治疗中晚期原发性肝癌 的首选疗法之一，肝功能较好(Child A 和 B 级)和 门静脉主干无癌栓而不能切除肝癌病例，TACE是 标准的姑息性治疗手段^[4]。由于肝脏肿瘤 80%的 血供来源于肝动脉，导致仍有一部分肿瘤细胞残 存，另外有些乏血供、碘油沉积不佳的病灶，在 TACE 后残存的肿瘤细胞易再次复发，仅第一及第 二次TACE对破坏肿瘤血供疗效较佳^[5]。单纯依靠 TACE反复治疗中晚期原发性肝癌不仅达不到理想 治疗效果，而且还易对正常肝组织造成损害，进一 步导致肝功能障碍，直接影响患者生存率，因而必 需配合其他有效而不良反应较小的治疗方法。

人们曾认为肝脏组织对放射耐受性差，肝脏一 直被列为不宜放疗器官。后来人们发现：肝癌不是 放射抗拒，而是放射敏感的肿瘤，肝癌是开展三维 适形放疗(three-dimensional conformal radiotherapy, 3DCRT)的理想器官，它能更好地兼顾肿瘤控制 概率(tumor control probability,TCP) 和正常组织并 发症发生率(normal tissue complication probability, NTCP) 。近年来三维适形放疗应用于治疗肝癌的报 道逐渐增多，且取得了较好的近期疗效^{[6, 7]} 。张耀伟 等^[8]采用Meta分析方法，对国内外公开发表的有关 3-DCRT联合TACE治疗肝癌与单纯TACE治疗肝癌 的临床随机对照试验观察随访研究文献进行综合分 析，结果显示，3-DCRT联合TACE 组的1、2 年生存 率与单纯TACE 组相比有统计学差异 (P<0.01)，证 明3-DCRT联合TACE治疗肝癌的远期疗效优于单 纯 TACE。立体定向放射治疗作为3DCRT 的特殊类 型，是精确的3DCRT，能达到较高的局部照射剂量 和较低的NTCP。 立体定向放射治疗能直接杀灭肿 瘤而正常组织损伤不大，其肿瘤局部控制的有效率 可达40%~90%，中位存活时间为10~25月。

肝脏全肝耐受剂量<30 Gy，而肝癌致死剂量 为40~70 Gy，且放射诱导的肝病(radiation induced liver disease,RILD)几乎是一个致死性的并发症，无 有效治疗方法。梁世雄等^[9]报道在三维适形放疗肝 癌中，肝硬化Child．Pugh分级是影响RILD的主要 因素，另外，正常肝脏受照的平均剂量(mean dose to normal liver,MDTNL )和体积亦与RILD有关系。

对于不能手术切除或患者不愿手术切除的大 肝癌患者，先给予介入治疗，注入碘化油，使肿瘤缩小，减少了正常肝的照射剂量，使靶区显示 更精确，本研究采用主动呼吸控制(active breathing control,ABC) 放疗技术，GTV在脚侧方向外放 0.5~1.0 cm，在头侧方向外放1.0~2.0 cm ，其余 方向外放0.5~1.0 cm 。按照此种方式外放的 PTV 体积明显小于按照传统方式(GTV上下均匀外放 1.0~2.0 cm)的体积。基本原则保持：以共面放射 野为主，或加非共面野，共设置2~6个放射野，射 野通过肝脏的路径尽量短，并尽可能保护一部分 正常肝脏不受任何放射剂量或较低剂量的照射,避 免产生明显的放射性肝损伤。综合上述措施，大 大地降低了MDTNL，大多数病例的MDTNL<10 Gy，少数大体积的病例，MDTNL也可以控制在20 Gy以内。研究中OG组和CG组相比，RILD发生率 差异无统计学意义。

微波消融（microwave ablation,MWA）是一种 安全可靠的局部肝癌治疗方法，对直径<5.0 cm肝 癌的疗效已得到充分肯定。而文献报道单纯微波 消融治疗大肝癌肿瘤易残留和复发率较高，直径 >5 cm肝癌肿瘤完全坏死率仅为24%~41%，肿瘤局 部复发率为36.6%~47.8%，表明单纯MWA治疗大 肝癌疗效很不理想。并且目前国内外CT或B型超 声引导下开展的肝癌消融治疗大都只能提供一个 点或一个面的位置关系，不能反映消融电极的立 体消融体积与肿瘤体积一致性，较易出现毁损体 积过大或遗漏，这是引起MWA治疗效果欠佳的原 因之一。MWA、TACE和放疗的综合治疗模式可 能达到相加或协同的作用^{[10, 11]}。

我们研究的两组患者治疗前后生活质量改善 及血清AFP差值比较差异无统计学意义，考虑可能 与观察时间较短及病例数较少有关，需延长观察 时间，扩大病例数进一步研究；两组患者治疗期 间及治疗后的恶心呕吐、发热、白细胞下降发生 率、放射性肝炎及消化道溃疡的发生率比较差异 无统计学意义，考虑可能与研究的病例数不足有 关，需扩大病例数进一步研究；两组患者的缓解 率及一年生存率比较差异有统计学意义，OG组近 期疗效和一年生存率均好于CG组。OG组与CG组 相比，未见增加不良反应，患者耐受性较好。

综上所述，虽然肝动脉栓塞化疗、立体定向 放疗（适形调强放疗）、微波消融治疗肝癌都有 一定的效果，但均有不同程度的局限性。故对于 肝动脉栓塞化疗（介入）后的患者，很有必要将 立体定向放疗（适形调强放疗）与微波消融联合 应用，微波消融对于立体定向放疗（适形调强放疗）后肿瘤残存有较强的杀伤作用。因此，我们 选取肝癌介入治疗后的患者，采用立体定向放疗 （适形调强放疗）和微波消融联合应用可极大提 高毁损肿瘤组织的效应，联合立体定向放疗（适 形调强放疗）和微波消融两种治疗方法理论上均 有可能发生各自的并发症，但由于两种治疗方式 与原理不同，并发症不会叠加发生。