肺癌是许多国家发病率最高的恶性肿瘤之一， 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%，大多数就 诊时已属晚期（ⅢB~Ⅳ期），且50%确诊时年龄超 过65岁，是一种病死率很高的恶性肿瘤^[1]。如何适 当而有效地治疗老年晚期非小细胞肺癌是目前临床 医生所面临的比较棘手的问题。本文对我科近3年 多收治的89例老年晚期肺腺癌患者进行回顾性分 析，观察比较多西他赛与培美曲塞单药一线治疗老 年晚期肺腺癌的疗效及不良反应，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料

回顾性分析广州军区广州总医院肿瘤科从2008 年9月至2012年3月收治的年龄≥65岁的89例老年 肺腺癌患者（ⅢB~Ⅳ期），所有患者均有完整的临 床和随访资料。入组病例均有病理或细胞学检查 确诊为肺腺癌，体力状况评分 (ECOG performance status) 均≤2分，治疗前血常规、心肝肾功能无化疗 禁忌，有可测量的临床观察病灶。具体资料见表 1。 目前＞60岁以上的患者一般建议单放或单化。31例 ⅢB期肺腺癌患者中，有7例接受了三维适形放疗； 4例因肺不张接受了姑息放疗以缓解症状，因例数 较少，且放疗剂量不同，后续二线三线治疗方案也 相对不统一，未进一步分层比较。

表 1(Table 1)

表 1 两组肺腺癌患者疗效比较 Table 1Comparison of the clinical effi cacy between the two groups of lung adenocarcinoma patients

表 1 两组肺腺癌患者疗效比较 Table 1 Comparison of the clinical effi cacy between the two groups of lung adenocarcinoma patients

多西他赛单药化疗方案：多西他赛(江苏恒瑞制 药股份有限公司生产)单药75 mg/ m2，第1天，21天 1周期；多西他赛用药前1天开始口服地塞米松7.5 mg，2次/日，口服3天。培美曲塞单药化疗方案：培 美曲塞（江苏豪森药业股份有限公司生产）单药500 mg/m2，第1天，21天1周期；培美曲塞用药前7天开 始口服叶酸片400 μg，1次/日，至少5天，一直服用 整个治疗周期，在最后1次给药后21天可停服；维生 素B12 1 000 μg在培美曲塞给药前7天内肌肉注射一 次，以后每3周期肌肉注射一次。 分析的89例患者， 其中多西他赛单药组42例，平均每例接受3.3周期化 疗；培美曲塞单药组47例，平均每例接受3.6周期化 疗，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。 1.3 标准评价

患者至少完成2周期化疗，方可评价临床疗效和 不良反应。疗效评价根据RECIST1.1实体瘤疗效评 价标准，分为完全缓解（complete remission,CR）、 部分缓解（partial remission,PR）、稳定（stable disease,SD）和进展（progression disease,PD）。 CR+PR为有效率（RR），以CR+PR+SD为疾病控制 率（DCR）。疾病进展时间（TTP）为患者从治疗之 日起至疾病进展时间。不良反应按美国国立癌症研 究所常见毒性分级标准评价（NCI CTC3.0），Ⅲ~Ⅳ 级毒性反应为重度反应。 1.4 统计学方法

所有患者随访日期截至 2013年3月1日。使用 SPSS 13.0统计软件包进行数据分析与处理，组间计 数资料比较采用卡方检验，组间计量资料比较采用t 检验，生存分析采用Kaplan-meier法，死亡相对风险 的比较采用Cox比例风险模型进行计算，所有的统 计学分析均以P<0.05为差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 化疗近期疗效

多西他赛单药组有效率（RR）为19.0%，疾病 控制率（DCR）为61.9%；培美曲塞单药组RR为 25.5%，DCR为63.8%；两组的RR、DCR差异均无统 计学意义（P>0.05），见表 2。

表 2(Table 2)

表 2 两组肺腺癌患者疗效比较 Table 2Comparison of the clinical effi cacy between the two groups of lung adenocarcinoma patients

表 2 两组肺腺癌患者疗效比较 Table 2 Comparison of the clinical effi cacy between the two groups of lung adenocarcinoma patients

全组患者的随访时间为5~25月，中位随访时 间为9月。其中多西他赛组TTP为3.0月，中位生存 时间（MST）为8.5月，1年生存率为31.0%；而培 美曲塞组TTP为3.6月，MST为9.0月，1年生存率为 38.3%，两组TTP、MST、1年生存率差异无统计 学意义（P >0.05），见表 2、图 1。 2.3 不良反应

两组患者主要不良反应为：骨髓抑制、恶心呕 吐、腹泻、便秘、脱发、疲劳乏力、肝肾功能损害、 皮疹、失眠等。两组间不良反应比较见表 3。培美曲 塞单药组的贫血、粒细胞下降、恶心呕吐、腹泻、脱 发、疲劳乏力不良反应低于多西他赛组，差异有统 计学意义（P<0.05）；其他不良反应间差异无统计学 意义（P>0.05）。多西他赛单药组有2位患者因出现 Ⅲ~Ⅳ级骨髓抑制，未继续接受化疗；而培美曲塞单 药组的患者均能耐受化疗不良反应。

表 3(Table 3)

表 3 两组肺腺癌患者不良反应比较 Table 3Comparison of the toxicity between the two groups of lung adenocarcinoma patients

表 3 两组肺腺癌患者不良反应比较 Table 3Comparison of the toxicity between the two groups of lung adenocarcinoma patients

图 1两组肺腺癌患者生存曲线分析 Figure 1Survival curve analysis of the two groups of lung adenocarcinoma patients

Cox比例风险模型进行两组患者预后的多因 素分析结果显示，患者的TTP、ECOG评分、分期 和有效率是影响老年患者生存的独立预后因素 （P<0.05），而性别、年龄、吸烟状态均与患者的预 后无关（P>0.05），见表 4。

表 4(Table 4）

表 4 肺癌患者预后的多因素分析 Table 4Multivariate analysis of prognostic factors for lung cancer patients

表 4 肺癌患者预后的多因素分析 Table 4Multivariate analysis of prognostic factors for lung cancer patients

铂类与第三代化疗药物联合化疗是晚期NSCLC 的一线标准治疗。老年患者各项生理功能减退， 基础疾病多，并发症发生率高，化疗耐受性较 差，因此老年晚期NSCLC是否应该化疗一直存在 争议。Earle等^[2]开展的一项针对6 232例Ⅳ期老年 （≥65岁）NSCLC患者的回顾性分析显示：姑息性 化疗可延长老年患者MST 1月，且1年生存率增加 9%。ELVIS Ⅲ期临床研究^[3]进一步明确了老年晚期 NSCLC行化疗优于最佳支持治疗的。对于老年患 者究竟采取单药还是两药联合化疗，意大利学者 Gridelli等^[4]进行了一项针对老年晚期NSCLC Ⅲ期临 床试验(Miles试验)，707例老年晚期肺癌患者随机 分为单药长春瑞滨、单药吉西他滨及两药联合化疗 三组，结果显示三组患者RR、TTP、MST及生活质 量方面均无明显差异，而联合用药组不良反应高于 两单药治疗组。ASCO指南推荐老年晚期NSCLC以 单药化疗为宜。

多西他赛是细胞周期特异性抗肿瘤药物，通 过抑制微管网的正常重组，将细胞阻断于M期，从 而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖，最终达到抗肿 瘤的目的。Hainsworth等^[5]开展多西他赛单药一线 治疗老年（≥65岁）晚期NSCLC患者的Ⅱ期临床研 究，其RR为18%，DCR为62%，MST为5月，1年生 存率27%，而且Ⅲ~Ⅳ级非血液学毒性少见。本研 究显示，多西他赛单药一线治疗老年晚期肺腺癌的 RR为19.0%，DCR为61.9%，MST为8.5月，1年生存 率为31.0%，Ⅲ~Ⅳ级非血液学毒性反应发生率小于 15%。MST好于上述研究考虑所选患者为肺腺癌所 致，其他结果与Ⅱ期临床研究基本一致。

培美曲塞是人工合成的多靶点抗代谢药物，是 叶酸的类似物，它是二氢叶酸还原酶、核苷酸合酶 双重抑制剂，可同时阻断3种对癌细胞的生存至关 重要的酶靶标，同时对多个叶酸依赖酶有很强的抑 制作用，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成， 从而起到抗肿瘤作用。加拿大学者 Rusthoven等^[6] 采用培美曲塞单药一线治疗33例Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患 者，结果RR为23.3%，MST为9.2月。而澳大利亚学 者Clarke等^[7]进行另一项研究，发现培美曲塞单药 一线治疗59例晚期 NSCLC，RR为15.8％，MST为 7.2月。意大利学者Gridelli 等^[8]开展了培美曲塞一线 治疗老年晚期肺癌（≥70岁）的Ⅱ期临床试验结果 显示，44例患者中，TTP为4.5月，RR为4.5%，MST 为4.7月，一年生存率为28.5%，Ⅲ~Ⅳ级血液毒性为 4.5%。本研究回顾性分析显示，培美曲赛单药一线 治疗老年晚期肺腺癌的RR为25.5%，DCR为63.8%， MST为3.6月，1年生存率为38.3%，Ⅲ~Ⅳ级毒性反应 发生率为6%。此结果与Rusthoven^[6]、Clarke^[7]等的报 道相似，从侧面说明了年龄因素并不是影响化疗疗 效的主要因素，好于Gridelli等^[8]开展的Ⅱ期临床试 验，主要还是考虑与选择病例的病理分型有关。

在研究中，我们对比了多西他赛与培美曲塞 一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效，发现两组RR、 DCR、TTP、MST、1年生存率差异均无统计学意 义，但培美曲塞组贫血、粒细胞下降、恶心呕吐、 腹泻、脱发、疲劳乏力不良反应低于多西他赛组。 美国印第安纳大学Hanna等^[9]的一项大型随机Ⅲ期 临床研究，共有571例患者入组，对比了单药培美曲 塞与多西他赛二线治疗晚期NSCLC，结果发现两组 RR(9.1% 与8.8%)、MST(8.3 月与7.9月)、1年生存率 ( 均为29.7%)的差异均无统计学意义，但是骨髓抑 制、粒细胞减少伴发热及脱发等药物性不良反应， 培美曲塞组显著降低。

研究中我们还发现患者的TTP、ECOG评分、 分期情况和有效率是影响老年患者生存的独立预后 因素，而性别、年龄、吸烟状态均与患者的预后无 关。国内学者张茹霞等^[10]回顾性分析了多西他赛、 培美曲塞、EGFR-TKIs二线治疗170例肺癌晚期患 者，结果发现ECOG评分、治疗反应率是三组患者 预后的独立因素。Lilenbaum等^[11]进行的随机对照 Ⅲ期临床研究发现，70岁以上晚期肺癌患者化疗后 生存率、生存质量与70岁以下的患者无明显差异。 因此，对于晚期肺癌患者，应尽早、尽可能选择有 效的化疗方案，在患者能够耐受的情况下，给予化 疗，将有望延长患者的生存期。

本研究中之所以选择肺腺癌，是因为肺腺癌 已成为最常见的NSCLC病理类型，且Scagliotti等^[12] 进行了前瞻性、随机、多中心临床试验亚组分析发 现，培美曲塞在腺癌和大细胞癌中生存期显著延 长，而在鳞癌中结果相反。专家考虑这与鳞癌患者 的胸腺嘧啶核苷酸合酶基因和蛋白表达水平显著提 高有关，而胸腺嘧啶核苷酸合酶的过分表达会导致 培美曲塞耐药。

综上所述，多西他赛与培美曲塞单药一线化疗 老年晚期肺腺癌的疗效相近，但培美曲塞单药组的 不良反应明显低于多西他赛组。故对于体力状况差 或者畏惧化疗不良反应的老年患者，可考虑选择培 美曲塞单药一线治疗。因本文回顾的是2008年9月 至2012年3月病例，当时单药治疗病例占多数，双药 方案病例较少，主要目的是对比两种单药化疗方案 的近期有效率及不良反应，故入组病例未选择两药 方案，待积累两药联合病例后作进一步研究。

本研究的不足在于回顾性分析，未通过病理组 织EGFR突变检测来预测患者的预后，且只选择肺 腺癌，未选择大细胞癌等，病例范围较局限。