胰腺癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一， 发病率和死亡率分别居于世界第13位和第8位^[1]。肿 瘤相关性血栓事件（cancer-associated thrombosis） 是胰腺癌患者常见的并发症，严重影响着患者的预 后^{[2, 3]}。研究发现低分子肝素(low-molecular-weight heparin,LMWH)等抗凝剂的使用可以显著降低血栓 事件的发生率，改善胰腺癌患者的生活质量甚至预 后^[4]。本文就LMWH应用于胰腺癌的相关临床研究 及其抗肿瘤作用的机制作一综述。 1 胰腺癌与肿瘤相关性血栓事件

肿瘤相关性血栓事件是近年来的研究热点， 主要包括深静脉血栓、肺栓塞、弥漫性血管内凝 血、门静脉血栓和动脉血栓栓塞等^[2]。最早关于胰 腺癌与血栓关系的报道是在1938年，尸检发现近 60%的胰腺癌患者有静脉血栓，而其他类型肿瘤 患者血栓发生率仅为15%~25%^[5]。在血栓发生同 时或一年内被诊断患有肿瘤的患者，通常所患肿 瘤侵袭性强、分期晚、预后差^[6]。胰腺癌患者血栓 发生率高主要与胰腺癌组织高表达组织因子、凝 血酶、血浆纤维蛋白原等^{[7, 8, 9, 10, 11]}因素有关，这些因子 的异常不仅导致了高凝状态的形成，同时在肿瘤 发生发展过程中起到关键作用。此外，细胞毒性 药物的应用、长期卧床、外科手术、中心静脉置 管等外在因素同样为血栓形成提供了条件^[12]。在 晚期不可切除的胰腺癌患者中，血栓的发生可能 会降低化疗药物的有效率，缩短患者的无进展生 存期（progression-free survival，PFS）和总生存 期（overall survival，OS），是预后不良的因素之 一^[3]。胰腺癌患者生存期短、化疗效果差，肿瘤相 关性血栓事件是胰腺癌诊治过程中面临的重要挑战。因此，如何减少血栓发生是临床工作中亟待 解决的关键问题。 2 LMWH在改善胰腺癌患者预后中的作用

LMWH是一种安全有效的抗凝药物^{[13, 14]}，已有 荟萃分析表明LMWH可以延长肿瘤患者的生存期 同时不增加出血风险^[4]。尽管LMWH应用于胰腺癌 的临床试验相对较少，但仍可为LMWH改善胰腺 癌患者预后提供一些依据。 2.1 回顾性研究

von Delius等^[15]回顾性分析了213例胰腺癌患者 化疗同时是否联合LMWH治疗的结果。LMWH组 中位生存期为7.1月，对照组为5.9月（P=0.2）。 进一步对转移性胰腺癌进行分析，LMWH组中位 生存期为6.6月，对照组为3.8月（P=0.006），因 此笔者认为LMWH可以延长转移性胰腺癌患者 生存期。但此研究仅仅是一个回顾性病例对照研 究，LMWH在改善生存期方面的作用仍然需要前 瞻性、随机性研究进一步证实。 2.2 Ⅱ期临床试验

Icli等^[16]报道了一个小样本的Ⅱ期非随机临床 试验，目的在于评价GP（吉西他滨+顺铂）方案联 合那曲肝素钙对晚期胰腺癌患者生存期的影响。 GP+LMWH组有效为率58.8%（11.7% 达到完全缓 解），GP组仅12.1%（P=0.0001）。GP+LMWH组 无论是至肿瘤进展时间（TTP，P=0.0001）还是总 生存期(OS，P=0.0001)都明显优于GP组。而粒细 胞减少、恶心呕吐、腹泻等药物毒性方面，并无 太大差异。尽管该研究结果令人振奋，但这并不 是随机对照研究，患者的选择和分组可能对结果 产生影响，因此那曲肝素钙是否具有延长生存期 的作用仍不确定。

FRAGEM试验^[17]是一项Ⅱ期随机临床试验，123 名晚期胰腺癌患者被随机分为GEM单药治疗组和 GEM联合达肝素（weight-adjusted dalteparin,WAD） 治疗组。结果表明WAD治疗期间静脉血栓塞 （venous thrombus embolism,VTE）的发生率由23% 降低至3.4%（P=0.002），减少了85%。在随访过 程中，GEM+WAD组VTE的发生率较GEM组减少 了58%（P=0.039）。两组胃肠道出血、咯血等严 重不良反应的发生大致相同，GEM+WAD组轻度 皮肤出血和鼻出血等不良反应发生率略高。该试 验得出了预防性使用达肝素不仅安全而且可以显 著降低VTE发生的结论，但此试验主要研究终点 为VTE的发生率，并未对LMWH改善胰腺癌患者 生存期的作用做出评价。

CONKO-004试验^[18]是一项Ⅱb期的前瞻性随 机临床试验，胰腺癌患者随机分为吉西他滨、顺 铂、5-Fu、亚叶酸钙联合伊诺肝素治疗组及单用 化疗组。结果发现，无论是治疗后3月还是12月， 化疗联合伊诺肝素组VTE的发生率都显著降低。 而中期随访显示，两组的TTP（P=0.941）和OS （P=0.501）差异无统计学意义。分别排除发生 VTE患者的影响后，两组OS差异仍无统计学意义 （P=0.054）。由此笔者认为，LMWH可以安全有 效的降低晚期胰腺癌患者VTE的发生率，但在延 长TTP及OS方面并未显示出优势。此试验得出了 LMWH改善胰腺癌患者生存期方面的阴性结果， 更加激发了人们对LMWH的研究兴趣。LMWH能 否改善肿瘤患者预后，LMWH是否具有抗肿瘤作 用，成为人们关注的热点。 2.3 Ⅲ期临床试验

INPACT研究^[19]是一项多中心、随机、开放 性的Ⅲ期临床试验，目的在于评价LMWH在延 长晚期肿瘤患者生存期及延缓肿瘤进展方面的作 用。肿瘤类型包括前列腺癌、非小细胞肺癌、胰 腺癌。503名患者被随机分至LMWH联合标准化 疗组与标准化疗组。结果表明，试验组OS为13.1 月，对照组为11.9月（HR:0.94），两组TTP及出 血风险差异未见统计学意义。在单纯包含胰腺癌 患者的亚组中，中位生存期分别为8.0月和10.4月 （P=0.378）。该研究结果提示LMWH在改善生存 期方面作用不大，但由于LMWH使用剂量与周期 的限制，可能对结果产生影响。

PROTECHT研究^[20]是一项Ⅲ期、随机、对照、 双盲、多中心临床试验，主要研究对象为1 150名 晚期实体肿瘤（胃癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳 腺癌、头颈部肿瘤）患者，其中769人接受了那曲 肝素联合化疗治疗，381人接受了化疗及安慰剂治 疗。研究结果提示实验组与对照组血栓发生率分 别为0.2%和3.9%（P=0.02），两组重要不良事件与 出血事件的发生差异未见统计学意义。此试验虽 样本量大，但胰腺癌患者仅含36例，且36例中那曲 肝素治疗组血栓发生率较单纯化疗组高（8.3% vs. 5.9%），同时该试验并未探讨LMWH改善生存期 方面的作用。

SAVE-ONCO研究^[21]是一项Ⅲ期双盲随机对 照试验，3 212名晚期实体瘤（肺癌、结直肠癌、 胃癌、胰腺癌、卵巢癌及膀胱癌）患者，在化疗 初期即接受超低分子肝素或安慰剂治疗。结果显示，1 608名超低分子肝素治疗组有20人（1.2%） 发生了血栓事件，1 604名安慰剂治疗组中有55人 （3.4%），超低分子肝素的应用使血栓的发生降 低了64%（P<0.0001），而不同肿瘤类型与分期在 治疗获益上差异无统计学意义。出血事件的发生 率差异也无统计学意义。该试验研究者认为，肿 瘤患者化疗同时接受预防性抗凝治疗不仅可从中 获益，而且不会增加出血风险，因此推荐预防性 抗凝作为化疗患者的常规治疗。

胰腺癌患者常处于高凝状态，有较高的血栓 事件发生率，血栓形成的过程与肿瘤的发生、进 展和转移过程密切相关。因此，抗凝本身对于 肿瘤患者可能就是一种有效的治疗手段。对于 LMWH是否具有延长患者OS及TTP的作用，不同 研究得出了不同的结论。可能原因为：(1) 研究人 群的入选与排除标准不同；(2) 胰腺癌患者的分期 及肿瘤发生的部位不同；(3) 肝素的使用剂型、剂 量及周期不同；(4)肝素与不同化疗药物的联合可 能会增加或减弱其疗效；(5) 研究终点大多为发生 血栓事件的发生，并非OS及TTP。综上，LMWH 可以明显降低肿瘤相关性血栓事件的发生，但在 改善胰腺癌患者生存期方面依据相对不足，目前 国内外各临床试验结论不一致。 3 LMWH抗肿瘤作用机制

肝素类药物通过灭活血浆中的凝血因子产生 抗凝效应^[22]。LMWH具有半衰期长、生物利用度 高、长期用药方便等优点，主要用于预防手术后 深静脉血栓、肺栓塞、血液透析时体外循环的抗凝 剂等。临床应用及研究显示：肝素除具有抗凝作用 外，还具有多种抗肿瘤作用，包括抗血管生成、抑 制肿瘤细胞的黏附和转移、干扰免疫反应等^[23]。

血管新生在肿瘤生长、转移过程中发挥重要 作用。LMWH可通过影响多种促血管生成因子 尤其是VEGF、FGF而发挥抑制肿瘤血管形成作 用^{[24, 25]}。Debergh等^[26]将接种了AMel-3和HAP-T1 肿瘤细胞株的仓鼠分成两组，分别注射那曲肝素 和0.9%氯化钠溶液，荧光显微镜检查发现，注 射LMWH组微血管的数量、长度、分布面积及 密度明显较少。Collen等^[27]在b-FGF及VEGF165 介导的人微血管内皮细胞增殖模型中分别加入不 同浓度的LMWH，毛细血管状结构生成效率被 明显抑制，而同样加入普通肝素（unfractionated heparin，UFH）并未发现这种抑制效应。由此推 断，LMWH可能是通过其非抗凝活性而发挥抗肿 瘤特性。LMWH对血管内皮细胞增殖的抑制作用 还与相对分子质量有关，Khorana等^[28]发现，相对 分子质量为6 kD的肝素抑制作用最强。此外，Cao 等^[29]体外研究证实，胰腺癌细胞能够分泌VEGF-C 促进淋巴管的生成，低浓度的LMWH具有抑制淋 巴上皮细胞增殖的作用，而较高浓度的低分子肝 素可以直接抑制胰腺癌细胞增殖。综上，适宜分 子量与浓度的LMWH可以发挥强大的抗血管新生 作用，LMWH在抑制血管生成方面的作用为临床 进一步开发抗肿瘤药物提供了新的思路。

凝血途径的激活导致了高凝状态的形成， LMWH还可通过影响凝血因子如组织因子、凝血 酶、纤维蛋白原等活性，同时发挥抗凝及抗肿瘤作 用。组织因子是一种启动外源性凝血途径的跨膜糖 蛋白，在血栓形成过程中起着重要作用，TF的高 表达与肿瘤的进展密切相关^[30]。Ettelaie等^[31]发现， LMWH通过下调NF-κB转录活性，干扰生长因子 的功能，抑制TF的表达。此外，肝素及肝素类似 物已被证实可促进血管内皮细胞释放组织因子途 径抑制物（tissue factor pathway inhibitor,TFPI）， 发挥抑制肿瘤生长及转移的作用^[32]。凝血酶同样 是凝血过程的重要因子。Ichikawa等^[33]研究发现， 侵袭性强的骨肉瘤细胞可以表达促凝因子及凝血 酶，并且在凝血酶的作用下细胞增殖能力更强， 体内外试验证实LMWH的应用可以抑制凝血活动 并减弱骨肉瘤细胞的增殖，甚至抑制原发肿瘤生 长。组织因子、凝血酶、纤维蛋白原、血小板等 凝血过程中重要因子的异常不仅促进了血栓的形 成，同时参与肿瘤的浸润与转移过程。因此，安 全有效的抗凝血药物在阻断高凝状态形成的同时 亦发挥着抗肿瘤作用，LMWH在此方面显示出巨 大优势。

细胞的黏附对于肿瘤细胞与周围基质间相互 作用以及肿瘤细胞的远处转移有着重要意义。选 择素是黏附分子家族的重要成员之一。P-选择素 及L-选择素在肿瘤转移及炎症反应过程中扮演着 重要的角色^[34]。肝素通过抑制P-选择素及L-选择素 与其受体的结合，阻断肿瘤细胞与血小板、血管 内皮细胞的相互作用，有效降低了肿瘤细胞的转 移效率。此外，不同类型LMWH与P-选择素及L-选择素结合能力不同，其产生的抗肿瘤转移作用 差异有统计学意义^{[35, 36]}。

随着人们研究的不断深入，越来越多的 LMWH抗肿瘤的分子机制被发掘出来，如干扰 趋化因子、调节端粒酶反转录酶转录、抑制肝素酶活性等，这些机制之间互相交错互相协同，为 LMWH作为一种抗肿瘤药物应用于临床提供了理 论依据。 4 总结和展望

肿瘤相关性血栓事件是导致胰腺癌患者死亡 的重要原因之一，发生血栓的患者通常进展较 快、预后较差，而手术、化疗、激素等抗肿瘤治 疗会增加VTE的发生风险^[37]。

LMWH凭借其使用方便、不良反应较少、无 需监测凝血功能等优点，被多种指南推荐为具有 血栓发生高危因素的肿瘤患者抗凝治疗优选药物 之一。研究发现，LMWH不仅具有抗凝作用， 还可通过拮抗肝素酶、抑制选择素及组织因子等 途径抑制肿瘤细胞增殖和转移、抑制肿瘤血管生 成，进而产生抗肿瘤作用。随着LMWH抗肿瘤 分子机制研究的不断深入，为胰腺癌的临床治疗 提供了一些新的思路。近年来关于LMWH应用 于晚期胰腺癌患者姑息治疗的临床试验，都显示 了LMWH降低血栓事件发生风险的同时并不增加 出血风险的优势，为临床使用LMWH提供了有力 的证据。但对于LMWH改善胰腺癌患者预后方面 的作用尚无一致结论，仍推荐大样本的、多中心 的、随机的临床试验进一步证实。