胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，我国尤 其高发，发病率是西方国家的6~8倍，因胃癌死亡 人数占所有因癌症死亡人数的23.2%^[1]。胃癌的具 体发病机制目前仍不清楚，是环境因素与遗传易 感性相互作用的结果，其中基因易感性在胃癌的 发生发展中扮演着重要的角色。 1 代谢酶相关基因 1.1 叶酸代谢酶相关基因

叶酸的正常代谢与体内DNA的合成和甲基 化密切相关，低叶酸饮食可增加包括胃癌在内 的多种肿瘤的风险。亚甲基四氢叶酸还原酶基 因（MTHFR）、胸腺合酶基因（TS）以及亚 甲基四氢叶酸-同型半胱氨酸甲基转移酶还原酶 （MTRR）与叶酸代谢密切相关。MTHFR 677 C →T，1298 A→C两个位点的基因突变会降低其活 性，影响叶酸的代谢^[2]。其677TT相比于677CC等 位基因会增加胃癌风险（OR：1.173），尤其在亚 洲人群中（OR：1.611），但不会增加高加索人的 风险，而A1298C CC基因型与677TT基因型在增 加胃癌的风险上有协同作用，但单独并不会增加 胃癌风险^[3]。TS在dUMP转化成dTMP中扮演着重 要的角色，TS 5’非转录加强区域（5'-untranslated enhanced region TSER）和TS 1494del6 是近年来研 究较多的区域，韩国一项病例对照研究中TSER的 可变数目串联重复序列（variable number of tandem repeats ，VNTR；2R或者3R），TSER 2R/2R合并 VNTR-3'-UTR 6个碱基的插入/缺失会增加胃癌的风 险，尤其是肠型胃癌的风险（OR：10.86）^[4]。但 是 一 项纳入了63个关于TSER以及39个关于TS 1494del6 的Meta分析发现它们与胃癌没有关联，仅亚洲 人群中携带TSER 2R/2R基因型的相对3R/3R基因 型会增加胃癌的风险（OR：1.24）^[5]。MTRR的 rs1801394基因多态性也会增加胃癌的风险，在共 显性模型中OR：1.39，尤其是在肥胖人群（BMI ≥25 kg/m²），发生胃癌的风险是9.08倍（OR： 9.08）^[6]。 1.2 解毒酶基因

外源性物质经体内细胞色素P450（CYP）酶 系统代谢活化形成终致癌物，经谷胱甘肽S转移酶 （GST）使致癌物降解失活。其基因的多态位点 可能直接影响解毒酶的代谢活性，导致胃癌的发 生。但最新的一项Meta分析显示CYP2E1 RsaⅠ/Pst Ⅰ基因多态性与胃癌的关系不大，仅仅能够增加 长期吸烟人群的胃癌的风险（OR：1.39; 95% CI： 1.00-1.92）^[7]。Luo^[8]通过PCR-RFLP检测了252个样本，表明汉族人群中CYP1A1和CYP2D6基因多 态性与胃癌没有关系，不过GSTM和GSTT1空白基 因型会增加胃癌的风险，尤其会增加吸烟人群的 风险。GSTP1是GST解毒中的一个关键酶，GSTP1 Val/Val基因型会增加中国北方人群中胃癌的风险 （调整OR：3.324），并且吸烟、饮酒，特别是Hp 感染会增加胃癌的患病风险^[9]。 1.3 基质金属蛋白酶基因（matrix metallopeptidase, MMP）

MMP能有效水解细胞外基质和基底膜中的Ⅳ 型胶原，与多种恶性肿瘤的发生、转移相关^[10]。 Lin等^[11]研究发现MMP2-1306C/T与胃癌风险没有 关联，但金属蛋白酶-2的组织抑制因子-2379C/T、 303G/A基因多态性会增加胃癌的发病风险，并 且与淋巴结转移、胃癌浸润相关。在一项印度东 部人群的调查中，MMP3-707 G/G及MMP3-1612 5A/6A基因多态性会使胃癌的风险提高1.79-2.19 倍，若合并Hp感染则预后更差^[12]。韩国一项调 查发现MMP7 rs11568818、MMP8 rs11225395、 MMP9 rs17576 和rs2250889 在胃癌的发生以及淋 巴结转移方面没有关联^[13]，但MMP-9 -1562 C/T或 T/T基因型会增加女性胃癌的风险（OR：2.12）， 尤其会增加老年女性胃癌的风险，与胃癌的浸润 以及淋巴结转移不存在相关性^[14]。 2 免疫相关基因 2.1 白细胞介素基因（interleukin,IL）

作为一种前炎症因子，IL与炎症的发生、发 展关系密切。IL在胃癌中表达量增加，且晚期胃 癌比早期胃癌IL-4、IL-6和IL-10 mRNA的表达量 增加，提示其与胃癌发生可能相关^[15]。目前关 于IL-1的研究多集中在IL-1α、IL-1β和IL-1a（白 细胞介素1受体拮抗剂），其相应的编码基因为 IL-A、IL-B、IL-RN。研究发现IL-1β可以抑制胃 酸的分泌，导致萎缩性胃炎、胃癌的风险增加。 EI-Omar^[16]首先在Nature上报道了IL-1B启动子区 域-31T/C和-511C/T基因多态性与胃癌患病风险 相关，但后续的研究报道结论并非一致。系统分 析表明IL-1B-511 T携带者较CC基因型会增加胃癌 的风险（OR：1.04–1.45），IL-1RN *2携带者较 L/L会增加高加索人群中胃癌的风险（OR：1.06– 1.51），尤其是增加非贲门型胃癌以及肠型胃癌的 风险，但在亚洲人群及西班牙裔人群中没有相关 性^[17]。Chiurillo等^[18]对委瑞瑞拉人群的调查显示， IL-1B +3954C等位基因携带者合并cagA (+)型Hp感 染会增加萎缩性胃炎的发生率，可能增加胃癌的风 险，但是来自中国四川的研究并不支持这一点^[19]。 针对罗马尼亚人群的研究表明IL-4R -3223C→T会 增加胃癌的风险（OR：2.51），并以非贲门型胃 癌为主（OR：3.08）^[20]。IL-6-174 G/G 基因型会 增加非贲门型胃癌的风险(OR：2.02)^[21]，但是若不 区分种族及病理类型，IL-6 -174 C/G 和-572 C/G 基因多态性与胃癌没有相关性^[22]。IL-8-251A/T， IL-10-592、-819、-1082 G/C等白介素基因多态性 与胃癌及其癌前病变的遗传易感性关系密切^[21]。 2.2 人类白细胞抗原（human leukocyte antigen,HLA）

HLA基因是人类最复杂的遗传系统之一， 有着高度的多态性，可分为Ⅰ（HLA-A，-B，-CW）、Ⅱ（DR、DQ、DP、DOA、DOB、 DM）、Ⅲ类基因区。血浆中HLA-Ⅰ类分子或其 肽类衍生物在胃癌细胞株实验中可导致胃癌细 胞的凋亡^[23]。日本研究^[24]发现，单体型分析HLA DRB1*0405 和DQB1*0401等位基因能增加胃癌 尤其是肠型胃癌的患病风险(OR：1.57)，并且与 IL-10-592A/C基因多态性、Hp感染有协同作用 （OR：2.43）。HLA-DQA1 2个拷贝数相较于0个 拷贝数的可以增加Hp感染者的胃癌患病风险^[25]，且 HLA-DQB1基因多态性在Hp感染中扮演着重要的 角色，但是HLA-DQA1或者-DQB1单体型并不会 增加印尼人群胃癌的风险^[26]。CD14同样是介导炎 性反应的重要因子，英国一项大样本的病例-对照 研究^[27]指出CD14-159C/T基因多态性并不会增加高 加索人种胃癌的患病风险，随后在中国台湾人群 以及中国大陆人群中同样得到验证，而来自日本 的研究^[28]指出CD14-159C/T基因多态性会降低日本 老年人群（大于61岁）Hp感染患者患肠型胃癌的 风险。 2.3 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF作为促炎细胞因子，具有抗肿瘤、抗感染 等多种功能，但是TNFα的大量分泌可能与肿瘤的 发生、发展相关。在Hp感染患者中，TNFα表达水 平显著增高可抑制胃酸的分泌。TNFα-308G/A、-1031T/C位点基因多态性会影响其转录水平，导 致胃癌的易感性变化^[29]。TNFα-857 (C>T)基因多 态性可增加胃窦部胃癌的风险，并且同IL-1β-31C, IL-1β-511T基因多态性有协同作用^[30]。 3 DNA修复基因

个体DNA修复能力的不同是个体肿瘤易感性 差异的一个重要原因。X射线修复交叉互补基因（x-ray repair cross-complementing gene,XRCC） 和着色性干皮病基因（xeroderma pigmentosum gene,XP）是DNA碱基错配修复基因，在DNA错 配修复中扮演着重要的角色。XPA-23A/G G等 位基因携带者会降低胃贲门癌的风险，尤其是 非吸烟人群。XPC8-Val499Ala 基因多态性也会影 响胃贲门癌的患病风险^[31]。XPD-312 G/A G等位基 因多态性会增加胃癌的风险（OR：3.41），而751基 因位点多态性与胃癌患病风险无关^[32]，但 其10号外 显子区域的多态性会增加胃癌的风险^[33]。XRCC1-77T> C（CÇ）可 增 加胃 贲 门 癌 的 风 险（OR：1.65）^[34]。 中国的一项研究^[35]指出XRCC1- Arg194Trp、 Arg280His、Arg399Gln基因多态性与胃癌没有 关联，但Arg280His（His280His）会增加吸烟人 群胃贲门癌的风险（OR：1.59），而Meta分析指 出XRCC1 Arg194Trp（Trp/Trp）会增加胃癌的 风险^[36]。XRCC3 T241M 基因多态性在亚洲人群 中会降低胃癌的风险(OR：0.69)，是胃癌的保护 基因，但在高加索人中会增加胃癌的风险(OR： 1.45)^[37]。人错配修复基因是纠正碱基错配的主要 因子，以MLH1和MSH2最为重要，可能与家族遗 传性胃癌关系密切。荷兰基于Lynch综合征患者的 调查发现，若患者携带MLH1或者MSH2突变会增 加患胃癌的风险^[38]，中国对家族性胃癌的调查也 发现MLH1 -T1151A位点的突变会增加胃癌的风 险，尤其是50岁以上者^[39]。 4 原癌基因及抑癌基因

E-钙黏蛋白（E-cadherin，CDH1）是细胞 间、细胞与细胞基质间重要的黏附分子，其基 因多态性与胃癌的关系是近年来的研究热点之 一。CDH1启动子区域-160 –AA会增加胃癌的风 险（OR：3.6），而+54 T> C，-616 G> C，-3159 T> C与胃癌无关^[40]，也有研究表明CDH1基因突 变与胃癌无关^{[41, 42]}。p53作为重要的抑癌基因是 迄今为止研究最多的基因之一，大约与50%人类 肿瘤相关。日本的研究发现在胃癌中p53突变率 可达到16%，主要集中在肠型胃癌中，多为CpG 的位点发生突变^[43]。p53基因多态性目前研究最 多的是4号外显子的72位密码子（p53CD72）， 包括3种基因型：Arg/Arg、Pro/Pro、Arg/Pro。 Arg/Arg会增加低分化胃腺癌风险（OR：3.1）,而 Arg/Pro与中分化胃腺癌相关（OR：3.5）^[44]。在 亚洲人群中，Arg/Pro会增加弥漫性胃癌的风险 （OR：1.29）^[45]。 5 展望

胃癌的致病过程往往是一个长期积累的过 程，目前对胃癌易感基因的研究正处于发展时 期，主要集中在单个基因方面的研究，缺乏基因 间、基因与外界环境间相互作用的研究，使得胃 癌易感性因素的解释存在片面性。严格设计病例-对照研究，采用高通量基因芯片、高通量测序等 新技术，研究与胃癌相关的易感基因群可能是未 来的研究方向。