在放疗过程中，整个或者部分的危及器官 （organ at risk,OAR）接受不均的照射剂量导致 临床或亚临床上改变。这些变化与OAR的细胞成 分、组织及功能亚单位的空间分布有关^[1]。目前， 剂量体积直方图或正常组织并发症概率模型由于 没有纳入OAR的解剖功能结构的异质性，因此不 能准确预测放疗相关反应^[1]。随着对OAR自身的 异质性的深入了解，发现了越来越多的解剖功能 结构^{[2, 3, 4, 5, 6]}。在肿瘤中，亚体积（subvolume）用来表 示肿瘤中缺氧、细胞增殖能力增加及高肿瘤细胞 密度的特定区域^[7]。亚单位（subunit）、亚区域 （subregion）或亚结构（substructure）为同义词， 指OAR内的解剖功能结构^{[8, 9]}，如结直肠包括乙状 结肠、直肠、肛门三个亚结构^[8]；在本文中统一用 “亚结构”定义具有相同生物学功能或对放疗反应 性相似的解剖功能结构；并讨论在调强放疗中尽 量降低OAR中重要亚结构的照射剂量或体积的新 策略，这些亚结构主要分布在中枢神经系统、头 颈部、胸部、心脏、胃肠道及泌尿生殖道。1 中枢神经系统亚结构（CNS）

大多数在CNS结构为晚反应组织，放射反应 具有较长的潜伏期^[10]。以前认为所有的脑组织细 胞具有相同的放疗敏感度；目前对CNS的照射反 应性的了解进一步加深——不同部位和类型CNS 的组织细胞放疗反应敏感度和治疗耐受性均不 同；以及新的照射技术，如调强放疗或影像引导放 疗技术的广泛应用，使得在放疗设计及实施过程中 尽可能保护CNS亚结构的可行性得到证实^[10]。在这 一部分，我们重点讨论脑组织、脑干及脊髓的重要解剖功能亚结构。 1.1 脑室下区、颗粒下层和海马回

放疗对CNS肿瘤来说是重要的治疗手段。但放 疗也会带来一系列并发症，如神经干细胞（neural progenitor cells，NPCs）的损害引起的不可逆的神 经缺陷^[10]。在侧脑室侧面的室下区（subventricular zone,SVZ）以及海马齿状回内侧面的颗粒下层 （subgranular zone，SGZ）是NPCs所在的2个主要 区域^[10]。研究发现SVZ的局部放疗照射可能影响 NPCs的增殖及成神经细胞的迁移^[11]，降低SVZ的照 射剂量和(或)照射体积则可减少神经干细胞的损伤 及放疗相关的神经毒性。也有研究提示增加SVZ的 放射剂量可以提高胶质母细胞瘤的预后^{[12, 13]}。可能 的原因是NPCs在胶质瘤术后的复发中发挥重要作 用^[10]。对于那些SVZ和SGZ中明确没有肿瘤细胞的 患者，减少这些重要区域的放疗剂量来降低放疗 相关的神经毒性是合理可行的方案。

对于脑胶质瘤或低级别的脑瘤采用调强放 疗或立体定向放疗，海马回的物理剂量降低 56.7%^[14]。如果两侧海马回的40%体积接受的等效 生物剂量大于7.3Gy，可导致产生学习障碍、延迟 回忆的长期损害。保护海马回的照射策略已广泛 应用于头颈部肿瘤^[15]、脑转移瘤的全脑放疗^[16]及 肺癌的预防性脑照射^[17]。小儿中枢神经肿瘤患者 如果接受脑部照射，发生诸如记忆力减退、注意 力及反应速度下降等神经认知功能障碍的概率比 较高^[18]。在脑部放疗中，降低海马回、SVZ、SGZ 的照射剂量，能降低长期神经认知后遗症的发生 概率^[19]。SVZ定义为侧脑室周围的3~5 mm的区 域^{[12, 13]}，目前已经发表了关于海马回在CT和MRI 图像上的勾画建议^[20]。上述亚结构的明确定义和 计划设计时最佳的剂量体积函数仍需要进一步评 价。 1.2 脑干和脊髓

脑干和脊髓是在放疗中最容易受损害的 OAR。脑干是由许多的功能神经核组成，如迷 走神经背核复合体、极后区及前庭。脊髓包含 有很多的有功能的神经纤维束，如皮质脊髓束、 背外侧束、内侧纵束、腹侧前庭脊髓束和脊髓丘 脑束。通常情况下，脑干和脊髓接受不均匀性照 射，其放疗敏感度也存在空间的差异^{[21, 22]}。在脊髓 中，外周白质的放疗敏感度较中央的髓质高^[21]。 即便是接受相近的物理剂量照射时，不同部位白 质的变化也不一致^[22]。放疗相关的神经毒性可能 是由于神经核和神经纤维束受照射引起的。有研 究证实脑干^[23]、迷走神经背核复合体^[24]和双侧前 庭^[25]的平均剂量与放疗所致的恶心和呕吐相关。 因此，可以设计基于神经功能亚结构或神经纤维 束的放疗，在这些计划设计中对部分重要的亚结 构进行定义、设定适当的剂量体积限制参数、进 行合理的评价。 2 头颈部亚结构

与常规放疗相比，调强放疗能够降低头颈部 放疗相关毒性反应^[26]，对鼻咽癌来说调强放疗可 提高局控率和总生存率^[27]。然而，调强放疗对 OAR的保护程度很大程度上取决于正确的选择及 准确的勾画OAR及在计划设计时设定合适的剂量 体积参数^[28]。头颈部肿瘤放疗后，放疗相关的口 干及吞咽困难是影响患者生活质量的主要因素。 其他的放疗相关的毒性反应如听力减退、脑坏 死、视神经病变、臂丛神经损伤、颅神经麻痹及 放射性下颌骨坏死也需高度关注^[29]。

头颈部的OAR主要包括有：脑干、脊髓、视 神经、视交叉、内耳、颞叶、下颌骨、腮腺、颞 颌关节、口腔和喉^[29]。放疗导致的唾液腺^[30]及吞 咽功能障碍^[3]相关组织器官勾画标准已发表，其中 放疗相关的唾液腺功能障碍的主要组织器官包括 腮腺、下颌下腺、舌下腺、软腭、上下唇的内面 和颊部^[30]。放疗相关的吞咽功能障碍主要结构包 括上、中、下咽缩肌、环咽和食管入口的肌肉、 颈段食管、舌基底部、声门上及声门区喉^[3]。另 外，也有指南推荐^[31]关于臂丛神经的勾画及在头 颈部调强放疗中的剂量体积限制参数，上述亚结 构及相应的解剖边界均可以在轴位CT图像上得到 较好的辨认^{[3, 30, 31]}。但是腮腺、口腔、喉、内耳、 颞叶、视神经、视交叉等在放疗计划设计中的剂 量-体积参数和剂量-体积效应需进一步研究^{[29, 32]}。

保护吞咽功能的调强放疗多用于头颈部肿瘤 患者，有研究结果显示各种OAR的平均剂量显著 降低，治疗相关的吞咽功能障碍的发生概率仅为 6.1%^[33]，也有综述证实^[34]保护吞咽功能是调强放 疗的优势。在吞咽结构中，咽缩肌尤其是上咽缩 肌接受的照射剂量，可以用于预测放疗相关的吞咽 困难程度^{[35, 36, 37, 38]}及对生活质量的影响^[39]。目前关于咽 缩肌的剂量-体积参数包括：平均剂量^{[36, 37]}，最大剂 量（D2，2%的咽缩肌体积所接受的剂量）^[35]及接 受55Gy（V55）或65Gy（V65）剂量的体积 ^[38]。放疗相关的口干主要与由腮腺和下颌下腺的功能障 碍相关^[40]。目前多用腮腺的平均剂量预测腮腺的 功能，如果剂量低于26Gy则认为发生放射相关的 口干症的概率较低^[29]。腮腺功能的受损可能与其 剂量的空间分布有关。有研究利用大鼠模型评估 了腮腺的浴缸和淋浴（bath & shower）效应（浴缸 是指相对大的体积接受较低的剂量；淋浴是指相 对小的体积接受较高的剂量）。如果在优化腮腺 空间剂量分布时把腮腺的“浴缸和淋浴效应”考虑 在内，可能会更好的保护腮腺功能^[41]。 3 胸部亚结构

放射性肺损伤包括放射性肺炎及放射性肺纤 维化，是胸部放疗的主要限制性毒性反应。目前有 许多模型来预测放射性肺炎的发生，这些模型都是 根据患者的情况（如年龄、吸烟史、肿瘤位置、PS 评分及性别）；治疗的情况（如化疗方案、照射剂 量、照射体积）及照射的剂量体积因素^{[42, 43]}。这些 研究结果提示解剖剂量分布是一个重要的预测因 素，放射性肺损伤具有空间异质性^{[42, 43]}。

研究发现小鼠肺内重要的靶细胞呈现空间异 质性，正常组织的照射反应发生的概率与肿瘤的 位置、大小及照射的剂量体积相关^[44]。相同的照 射剂量或体积，肺底通常比肺尖对放射更加敏 感，可能与气体交换的空间分布有关^[45]。回顾性 研究发现非小细胞肺癌越靠下肺支气管发生放射 性肺炎的概率越大^{[43, 46, 47]}。Seppenwoolde等^[5]建立 了一种模型可以评价不同肿瘤位置的剂量毒性，该 模型将肺分为头或脚、周围或中央、前或后、同侧 或对侧，分别计算肺和肺区域（regional lung）的 平均剂量。结果显示肺底的肿瘤发生放射性肺炎的 概率比其他部位高，且与剂量体积参数没有直接关 联。最近的一项Meta分析提示肿瘤在肺中下段是放 射性肺炎发生的高位因素^[48]。

鉴于立体定向放疗的单次照射剂量大、照射 次数少，多用于治疗早期肺癌和孤立性肺转移病 灶^[49]。对于不能手术治疗的早期非小细胞肺癌患 者（多为合并有基础疾病的老年人群），立体定 向放疗的可行性及安全性均较好^[50]。与常规放疗 相比，立体定向放疗的毒性反应特别是晚反应不 同，必须高度重视^[51]。尽管晚期Ⅲ度以上的毒性 反应较少（<7%）^[51]，但由于Ⅲ度以上毒性反应 严重影响患者的生活质量，因此有必要将Ⅲ度以 上的毒性反应减小到最低程度，减少功能性肺的 亚结构的照射也同样重要。在计划CT上勾画胸部 OAR需要统一的指南，胸部OAR主要包括肺、主 支气管、食管、脊髓、支气管丛、肋骨^[52]。 4 心脏亚结构

放射相关心脏疾病作为主要是胸部放射治疗的 晚反应，是全部或部分心脏受到照射而导致心脏亚 结构损伤相关的临床症状。随着肿瘤患者生存期延 长，放射相关心脏病日益引起人们的重视^[53]。针对 接受放射治疗的乳腺癌^{[54, 55, 56]}及霍奇金淋巴瘤^[57]患者 的长期随访研究提示：在胸部放射治疗后10年~20 年，乳腺癌和霍奇金淋巴瘤患者缺血性心脏病的 患病率明显增加。此外左侧乳腺癌患者接受放射 治疗后，左前降支的中间段及远端和远端的对角 支发生狭窄的概率也明显增加^[58]。

与其他部位的器官相似，不同的心脏亚结构 对于放射的反应性也不同^[53]。放射相关心脏病一 般分为四类：心包炎、心包纤维化、弥漫性心肌 纤维化及冠状动脉疾病^[53]。随着放射治疗技术的 改进及全身性药物的使用，降低了放射相关心脏 疾病的发病率^[53]。考虑到乳腺癌及霍奇金淋巴瘤 放疗相关的解剖及生理结构特点，心脏前壁不可 避免的会接受相对较高剂量的照射。因此在治疗 计划设计过程中，必须更加谨慎的考虑心脏前壁 区域的剂量^{[4, 59]}。Tan等^[4]提出将前壁心肌区域替代 心脏作为一个独立的危及器官。前壁心肌区域包 括心脏前壁心肌组织以及左冠状动脉、右冠状动 脉、左冠状动脉前降支、左回旋支和右侧边缘支等 区域。但这些心脏重要结构在计划CT上的准确定 义及其真实的耐受剂量和体积仍未完全明确^[59]。因 此，上述亚结构接受最小的照射剂量是最稳妥、 最合理的办法之一^{[4, 59]}。 5 胃肠道及泌尿生殖道亚结构

大部分胃肠道及泌尿生殖道都是连续和中空 的，所能耐受的照射剂量比较低。关于上腹部及 盆腔^[60]的正常组织的勾画基本达成一致意见。上 腹部的实质性危及器官包括肝脏及胰腺，胃肠道 结构包括：胃食管结合部、胃、小肠、结肠及直 肠。泌尿生殖道包括肾脏、膀胱、前列腺、精囊 及尿道球部^[60]。由于胃肠道及泌尿生殖道在放疗 期间中存在一定程度变形，使准确评价的胃肠道 及泌尿生殖道的OAR真实剂量体积参数变得比较 困难^{[61, 62, 63]}。尽管如此，关于胃肠道及泌尿生殖道放射治疗的部分危及器官及剂量体积参数已有指南 推荐^[32]。但是对肝脏和胃肠道的亚结构进行保护 尚需要进一步研究。 6 未解决的问题

随着对正常组织放射生物反应的进一步了解 及影像学技术的发展，发现了越来越多的OAR内 具有独立的功能亚结构^{[3, 20, 30, 52]}。此外，随着接受放 疗的患者生存期的延长及生活质量提高，临床医 生越来越关心如何将放射相关毒性最小化。尽管 目前已经发表了头颈部^{[3, 30]}及胸部结构^[52]的勾画标 准，但各种不同的功能亚结构的边界仍需要进一 步研究，需要多学科的专家组进一步协作才能统 一上述亚结构的定义。目前的剂量体积参数的推 荐多在使用常规放疗技术的常规分割方式的条件 下得出^[32]。在当今的三维治疗时代，如容积调强及 质子放疗，这些亚结构的最合适的剂量体积限制参 数仍需要进一步探索。另外，当今的放射治疗多与 全身化疗或靶向治疗联合应用，如果功能性亚结构 保护放疗与之联合应用患者可能获得益处更大^[10]。 此外，这篇综述里并未阐述靶区和OAR的剂量分 布之间的妥协、放射生物剂量率^[64]及放疗旁效应 （standby effect）^{[65, 66]}。如果能更多地考虑功能亚 结构，那么勾画靶区和更多的亚结构也将消耗越 来越多的时间。放疗计划的设计及评估、亚结构 的剂量体积效应、严格质量控制方法将会是未来 研究的热点。 7 结论

在中枢神经系统、头颈部、胸部、心脏、胃 肠道及泌尿生殖道放疗中的功能亚结构保护具有 可行性，勾画大脑中SVZ、SGZ、功能神经核或 脑干脊髓中的神经纤维束，在放疗计划设计及实 施当中尽可能避免或降低对这些部位的照射。在 头颈部肿瘤的调强放疗中，应该尽量保护放射相 关的唾液腺及吞咽功能障碍的亚结构，设定最合 适的剂量体积限制参数以优化放射剂量的分布。 在胸部放疗中，肺或心脏的结构如支气管、胸壁 及前壁心肌区域均可作为OAR进行保护。尽管部 分亚结构的勾画标准已经标准化，但对其他的亚 结构来说仍需要进一步研究。尽管发现了越来越 多的亚结构，如何优化放疗方案中的剂量体积限 制参数及这些亚结构的真实剂量体积效应仍未明 确。随着放疗的发展，越来越多复杂的放疗技术 都需要更加严格的质量控制体系。我们相信未来 放疗中，更多地OAR亚结构可得到更好的保护 将有助于降低放疗的毒性反应。（本文已以英语 语种2013年8月29日在线发表于Future Medicine杂 志，并取得授权）