乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，已经成为脑 转移发生率最高的肿瘤之一^[1]。乳腺癌大多进展较 缓慢，脑转移常发生在肺、肝、骨转移之后，约 10%~16%的Ⅳ期患者发生脑转移，但尸检结果可 达30%^{[2, 3]}。

脑转移是临床工作中的难题，其严重降低了 乳腺癌患者的生存质量，缩短了生存时间，只有 20%~40%的患者生存长于1年^[4]。目前预防性全颅 放疗已经常规应用于小细胞肺癌，如果可以识别 乳腺癌中脑转移高危的患者，便有可能应用此疗 法使这部分患者获益。 1 资料和方法 1.1 入选病例

天津医科大学肿瘤医院2002年1月—2004年 12月收治的乳腺癌患者，随访截至2012年10月。 选取病历资料完整且截至末次随访已存在复发或转移的乳腺癌病例，需除外首发转移为脑转移病 例。共入选病例253例，其中脑转移79例，无脑转 移174例。 1.2 研究因素及其判断标准

根据文献报道^{[5, 6]}及临床经验，入选24项临 床病例特征作为研究因素，包括：初诊年龄、 家族史、月经状态、肿瘤最长径、病理类型、组 织学分级、局部淋巴结、阳性淋巴结数目、淋 巴结数目分层、雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progestrone receptor，PR）、 HER2、受体三阴、分子分型、辅助化疗、术后放 疗、辅助内分泌治疗、无病生存时间、肺转移、 肝转移、骨转移、局部复发、淋巴结转移、脑外 转移数。其判断标准如下：(1)家族史：三代以内 血亲是否有恶性肿瘤病史；(2)月经状态：确诊乳 腺癌时的月经状态；(3)病理分型：根据2001年中 国肿瘤病理学分类中的乳腺癌病理组织分类^[7]进行 分类；(4)组织学分级：根据2003年WHO分级标准 进行分级^[8]；(5)局部淋巴结累及：以术后病理报告 为准；(6)ER、PR、HER2：均采用免疫组织化学 方法检测。ER、PR检测为细胞核内出现黄色颗粒 为阳性细胞。阳性标准：阳性细胞大于≥1%；阴 性标准：阳性细胞<1% ^[9]。HER2蛋白表达结果使 用ASCO/CAP指南推荐的评分系统^[10]，若结果为 ++则进行FISH检测。(7)标准辅助治疗：参照2010 年NCCN乳腺癌治疗指南；(8)脑外转移数：除脑 转移以外，复发转移累及器官总数。 1.3 统计学方法

应用SPSS 16.0进行统计分析。对24个研究因 素行t或卡方检验单变量分析，筛选出有统计学意 义的危险因素。再对这些因素行多变量Logistic回 归分析，得出Logistic回归方程，验证方程的预测 正确率，以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 单变量分析结果

对分层变量进行卡方检验，以P≤0.05为标 准，筛选出6项有统计学意义的因素，见表1。

表1(Table 1)

表1 晚期乳腺癌患者脑转移危险因素：分层变量的单因素分析结果 Table 1 Univariate analysis of risk factors for brain metastases of advanced breast cancer: stratified variables

表1 晚期乳腺癌患者脑转移危险因素：分层变量的单因素分析结果 Table 1Univariate analysis of risk factors for brain metastases of advanced breast cancer: stratified variables

对连续变量进行t检验，以P≤0.05为标准，筛 选出3项有统计学意义的因素，见表2。

表2(Table 2)

表2 晚期乳腺癌患者脑转移危险因素: 连续变量的单因素分析结果 Table 2 Univariate analysis of risk factors for brain metastases from advanced breast cancer: continuous variables

表2 晚期乳腺癌患者脑转移危险因素: 连续变量的单因素分析结果 Table 2Univariate analysis of risk factors for brain metastases from advanced breast cancer: continuous variables

以单变量分析筛选出的9项因素为自变量， 以是否发生脑转移为应变量，进行多变量Logistic 回归分析，采用“Backward: LR向后逐步法”，选 入变量的标准为P<0.05。最终筛选出3项因素， 建立Logistic回归方程：ln[P/(1-P)]=1.375*HER-2 +0.916*肺转移-1.258*辅助化疗，P为脑转移发生 概率，见表3。

表3(Table 3)

表3 晚期乳腺癌患者脑转移多变量Logistic回归分析结果 Table 3 Multivariable logistic regression analysis results of brain metasatases from advanced bread cancer

表3 晚期乳腺癌患者脑转移多变量Logistic回归分析结果 Table 3Multivariable logistic regression analysis results of brain metasatases from advanced bread cancer

程序可将样本数据带入Logistic回归方程，预 测正确率为73.9%；其中无脑转移组预测正确率较 高，为92.5%；脑转移组预测正确率较低，仅为 32.9%。 3 讨论 3.1 术后辅助治疗与脑转移

术后辅助治疗分为全身治疗及局部治疗。全 身治疗包括术后辅助化疗、内分泌治疗和分子靶 向治疗；局部治疗主要为放疗。入选病例依据 2010年NCCN乳腺癌治疗指南统一评价是否标准。 目前一些国际大型临床试验数据（HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG 006）均提示HER2 阳性乳腺癌术后辅助曲妥珠靶向治疗可以显著延 长患者无病生存时间，但由于入选病例为2002年 1月—2004年12月期间住院患者，此时术后辅助靶 向治疗未普及，所入选病例中无术后辅助靶向治 疗使用，故本文无术后辅助靶向治疗与脑转移相 关性的结论与讨论。 3.1.1 术后辅助化疗

化疗为乳腺癌术后的基本辅助治疗。在淋巴结阴性的低危患者中，可以考虑仅应用内分泌治 疗；而在淋巴结阳性或具有其他高危因素的患者 中，均应考虑辅助化疗。目前化疗的基本药物有 紫杉类、蒽环类及环磷酰胺等。

本研究中辅助化疗不标准病例共52例，占 总体20.6%。大部分为未完成6周期化疗(30/52， 57.7%)或化疗药物剂量不足(16/52，30.8%)，少 数病例使用化疗方案未在治疗指南之中(6/52， 11.5%)。化疗不标准病例在脑转移组中占35.4%， 而在无脑转移组中仅占13.8%，经单变量分析具有 统计学意义(P<0.001)，可知以2010年NCCN乳腺癌 治疗指南为标准，治疗不标准会增加乳腺癌脑转 移发生的可能性。

有研究中并未提到术后辅助化疗与脑转移相 关，而本研究中术后辅助化疗不标准是脑转移相 关性最高的危险因素。结论的差异可能由于先前 大部分研究数据来自欧美国家的医疗机构，其人 种对化疗耐受性与国人有差异，普遍可以按指南 完成足量足疗程化疗。近年来，随着中国医疗条 件的改善，辅助用药的加强，癌症患者基本可以 按指南完成化疗，从而避免此危险因素。但仍有 少数患者因化疗不良反应（严重消化系统反应及 骨髓抑制）不能完成6周期化疗或减量应用，这就 要求临床医师化疗前应全面评价患者身体状况及 其对化疗耐受性，选择不良反应最小且能获得最 大受益的方案；在化疗过程中还应及时给予粒细 胞集落刺激因子、止吐、护肝及保护胃黏膜等对 症治疗，尽量减轻化疗不良反应，提高患者治疗 过程的生活质量，使患者完成标准治疗。 3.1.2 辅助内分泌治疗

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者非常 重要治疗手段,辅助内分泌治疗效果的决定因素为 激素受体状态。1974年在美国Bethesda国际会议 上综合了世界上各国400多份各种方式的激素治 疗报告，表明未经激素受体测定的乳腺癌病例应 用内分泌治疗的有效率只有30%；而激素受体阳 性内分泌治疗有效率达50%~60%，阴性患者只有 5%~8%。

他莫昔芬（Tamoxifen，TAM）和芳香化酶抑 制剂（aromatase inhibitors，AI）是乳腺癌术后辅 助治疗最常用的内分泌治疗药物，由于作用机制 不同，AI主要应用于绝经后患者，TAM在绝经前 后的患者均可应用。术后辅助内分泌治疗对早期 乳腺癌术后患者有效性均有相应临床试验数据证 明，但最佳治疗时间仍不是十分明确，目前考虑 为至少5年。

本研究中辅助内分泌治疗不标准病例共69 例，占总体27.3%。大部分未标准治疗病例为治 疗时间不足5年(62/69)；余7例病例为激素受体阳 性但未接受内分泌治疗。未标准辅助内分泌治 疗病例在脑转移组中占22.8%，无脑转移组中占 29.3%，单变量分析显示差异无统计学意义。虽然 是否进行标准辅助内分泌治疗对脑转移发生影响 不大，但基于以上临床试验数据，内分泌治疗在 激素受体阳性早期乳腺癌治疗中疗效明确，且不 良反应小，故应努力提高患者依从性，按照指南 完成足疗程内分泌治疗，以延长无病生存时间， 提高患者生活质量。 3.1.3 术后放疗

放疗是重要的乳腺癌术后辅助局部治疗手段， 但其对有高危因素患者的生存率改善均是在与全 身综合治疗情况下取得的，单纯术后放疗对生存 率的影响尚不得而知。其不良反应为胃肠道反应、 骨髓抑制、脱发等。是否进行放疗主要根据腋窝 阳性淋巴结、手术切缘及肿瘤大小等情况。

本研究中辅助放疗不标准病例较少，共25 例，占总体9.9%。未标准辅助放疗病例均为腋窝 淋巴结阳性但未行放疗，这些病例在脑转移组占 5.1%，无脑转移组占12.1%。单变量分析显示差异 无统计学意义，提示放疗作为重要的局部治疗手 段，可能对远处转移预防能力较小。 3.2 乳腺肿瘤自身相关因素与脑转移 3.2.1 免疫组织化学表型与脑转移

随着人类生物医学的进步，人们发现传统的 病理形态学诊断及分期不能精确的反应乳腺癌治 疗敏感度及预后的差异，乳腺癌的异质性提示乳 腺癌可能存在不同的分子亚型。到目前为止，乳 腺癌分子分型还不统一。Perou等^[11]最早提出根据 ER、PR及HER2将乳腺癌大致分为5型：Luminal A型、Luminal B型、HER2(+)型、Basal-like型及 Normal breast-like型。

目前分子分型主要依据激素受体ER、PR， 上皮分子标志物HER2、CK5/6、CK14 、CK17、 CK8/18及EGFR等，增殖相关分子Ki-67、p53 等。本研究因入选病例年份较早，仅有ER、PR 及HER2报告结果，依据Perou等^[11] 的思路，将免 疫组化表型按照不同组合分为4型：(1)ER(－)、 HER2(－)；(2)ER(－)、HER2(+)；(3)ER(+)、 HER2(－)；(4)ER(+)、HER2(+)。单变量分析显示 分子分型及HER2状态差异具有统计学意义，而多 变量Logistic回归分析排除了分子分型这个因素， 可能是由于参与分型的因子过少，导致分型不够 精确，比如ER(－)、HER2(－)型包括Basal-like 型 及Normal breast-like型，而这两型乳腺癌的病程进 展及预后相去甚远。

本研究中HER2状态差异不论在单变量及多变量分析中均具有统计学意义，HER2阳性为较统一 的脑转移危险因素。 3.2.2 肿瘤一般特征与脑转移

本研究中的肿瘤一般特征包括：肿瘤病理类 型、组织学分级、最长径、淋巴结累及、阳性淋 巴结数目。经单变量分析，肿瘤最长径、阳性淋 巴结数目差异具有统计学意义，此两项因素为乳 腺癌分期的重要指标，肿块越大、阳性淋巴结数 目越多的肿瘤分期越晚，恶性度越高，越易发生 远处转移。而此两项危险因素在多变量分析中被 剔除，可能由于其与选入方程的危险因素之间存 在交互，造成此两项危险因素是否纳入回归方 程、对脑转移发生概率的计算结果不再产生有统 计意义的影响。 3.3 患者自身因素与脑转移 3.3.1 患者一般情况与脑转移

本研究中患者一般情况包括：初诊年龄、家 族史、月经状态，但在单变量分析中差异均无统 计学意义。有研究认为发病年龄小于35岁是脑转 移高危因素^[12]，对家族史及月经状态的相关报告 很少。月经状态和发病年龄有一定相关性，低发 病年龄的患者大部分为绝经前，但目前还没有研 究报道月经状态对乳腺癌预后的影响。

肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用 的结果，其中一些有明显家族遗传倾向。但肿瘤 家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感 性”，作为环境致癌因素作用的基础。本研究中也 纳入了家族史的统计，家族史统计的是三代以内 血亲是否有恶性肿瘤病史。具有恶性肿瘤家族史 患者占总体22.9%，脑转移组和无脑转移组间无显 著差别。综上，患者初诊年龄、家族史、月经状 态均与脑转移无显著相关。 3.3.2 患者复发转移情况与脑转移

本研究中患者复发转移情况包括：无病生存 时间、肺转移、肝转移、骨转移、淋巴结转移、 局部复发、脑外转移数目。经单变量分析，其中 无病生存时间、肺转移、淋巴结转移及局部复发 差异具有统计学意义。单变量分析剔除了肝和骨 转移，可能由于肝转移患者一般病情较重，进展 较快，发生脑转移之前就已死亡；而骨转移患者 一般病情进展较慢，因随访时间不足不能发现其 中发生脑转移的部分患者。另外有研究发现， EGFR配体和COX2与乳腺癌脑及肺转移有关，而 与骨、肝转移无关^{[13, 14]}，本研究中肺转移与脑转移 正相关，有可能与上述分子机制有关。 3.4 后续完善之处

本研究还存在一些不足有待改进。其一，本 研究样本量小。其二，可能遗漏部分隐匿性脑转 移病例，隐匿性脑转移指没有临床症状或有临床 症状但现有检测手段无法发现的微转移，有研究 显示无症状的脑转移大约占晚期乳腺癌患者的 14.8%^[15]。其三，本研究确定的仅是临床、病理方 面的危险因素。脑转移应该是在一系列分子信号 相互作用下，使癌细胞穿透血脑屏障并进入脑实 质定殖生长的过程。今后的研究重点还应该在探 索脑转移的发生机制上，从根本上筛选出危险因 素并给予针对性预防性措施。