非小细胞肺癌(NSCLC)是发病率和死亡率均 占首位的恶性肿瘤，其中超过一半患者就诊时已 失去手术时机。这部分患者的主要治疗手段是化 疗。肺癌也是一种“老年病”。据估计，老年患者 占到总人数的30%~40%。对老年晚期NSCLC患 者，寻找合适的指标帮助判断化疗预后，具有重 要的意义。肿瘤组织缺氧是诱导化疗耐药的重要 原因。血红蛋白(HGB)是机体内携氧的主要分子。 因而HGB水平与化疗预后的判断价值值得进一步 探讨。本研究对73位年龄≥70岁的非小细胞肺癌 患者的临床病理资料、HGB水平进行回顾性分 析，以探讨HGB水平对老年肺癌患者化疗效果的 预判作用。现将结果报告如下。 1 资料与方法 1.1 临床资料

2007年1月—2009年3月，本研究共纳入8个医 疗中心共计73例老年晚期NSCLC患者。本研究纳 入病例包括两部分。一部分为我们之前开展的一 项老年晚期NSCLC的多中心前瞻性注册临床研究 （ChiCTR-TNC-00000226）^{[ 1 ]}，相关研究受到华西 医院伦理委员会审核通过；另一部分为同期收治的其他接受化疗的老年晚期NSCLC患者。 1.2 入选和排除标准

入选标准：组织学或细胞学诊断证实为NSCLC；分期为湿性(胸水或心包积液)Ⅲb期或Ⅳ 期；年龄≥70岁；至少有一个可测量的病灶；KPS ≥70(PS≤2)；预期寿命大于3月；既往未接受放化 疗；血液学及肝肾功能正常，合并有心肺疾患者 病情稳定。排除标准：任何不稳定的系统性疾病 (包括消化道溃疡、活动性感染、3级高血压、不稳 定心绞痛、充血性心力衰竭、肝、肾、代谢性疾 病或骨折、伤口未愈合)；在5年内患有任何其他恶 性肿瘤(完全治愈的宫颈原位癌或基底细胞或鳞状 上皮细胞皮肤癌除外)；体重下降明显，如6周内体 重下降10%；骨转移灶为唯一观察指标者。所有纳 入患者均接受一线化疗，化疗方案由经治医生决 定。 1.3 分组标准

检索纳入病例病历资料，收集化疗前的血常 规指标。将HGB值110 g/L作为截断值。患者HGB 水平≤110 g/L为贫血组，否则为正常组。 1.4 评价标准

化疗前行头颅MRI、胸部及上腹部螺旋增强 CT 和全身骨扫描作为基线。依据影像学检查结 果进行疗效评价。按照RECIST 1.0 ^{[ 2 ]}评价标准， 分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解 (partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)和 进展(progression disease，PD)。CR+PR 为客观缓 解率(objective response rate,ORR)，CR+PR+SD 为 疾病控制率(disease control rate,DCR)。肿瘤进展 时间(time-to-progression,TTP)为患者开始接受化疗 到肿瘤出现进展或症状明显恶化的时间。总生存 时间(overall survival,OS)为患者开始接受化疗到由 于任何原因死亡或末次随访的时间。 1.5 人口学基线资料

73例老年晚期NSCLC患者中，贫血组有22 例，正常组有51例。全组中位年龄72岁。两组患 者在性别、年龄、分期、病理类型、吸烟状况、 体力状况、有无合并症方面均无统计学差异，具 体临床特征见表1。

表1(Table 1)

表1 患晚期非小细胞肺癌患者贫血组与正常组患者基线特征 Table 1 Clinical features of advanced non-small cell lung

表1 患晚期非小细胞肺癌患者贫血组与正常组患者基线特征 Table 1 Clinical features of advanced non-small cell lung

　 分析采用SPSS18.0软件进行。计数资料用 McNemar chi-square检验，生存分析用KaplanMeier法，分组之间的比较用Log rank检验,多因素 分析采用Cox 比例风险模型多因素分析。用双侧 检验，P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 HGB水平与总体疗效

在正常组的51例患者中，化疗取得客观缓 解的有6例，22例贫血组患者中取得客观缓解 的有2例。两组在ORR方面无明显统计学差异 （P=0.780）。51例正常组患者中有25例患者疾病 得到控制，而贫血组中13例疾病得到控制，DCR 亦无差异（P=0.320），见表2。正常组的TTP为 2.3月(95%CI: 1.2～3.4月)，贫血组的TTP为2.0月 (95%CI: 1.4～2.5月)，两者TTP比较也无统计学意 义(P=0.850)，见图1。

表2(Table 2)

表2 晚期非小细胞肺癌患者贫血组与正常组的总体疗效 Table 2 The overall responses of advanced non-small cell lung cancer patients between anemia and normal group Notes:CR:complete response;PR:partial response;PD:progression disease;ORR:objective response rate;DCR:disease control rate;NA: not available

表2 晚期非小细胞肺癌患者贫血组与正常组的总体疗效 Table 2 The overall responses of advanced non-small cell lung cancer patients between anemia and normal group

图1 晚期非小细胞肺癌患者贫血组与正常组的无疾病进展 时间和总生存时间 Figure 1 The PFS and OS of advanced non-small cell lung cancer patients between anemia and normal group

73例患者平均生存时间为17.501周。其中， 贫血组患者的中位OS是10.6月(95%CI: 6.0~15.2 月)，正常组患者的中位OS为14.0月(95%CI: 8.9~19.0月)。两组的总体OS有明显差异(3.2月)， 但差异无统计学意义（P=0.137) ，见图1。经过 Cox多因素分析，发现HGB水平可能是独立预后 因素(P=0.045，死亡风险比HR=0.544，95%CI: 0.300~0.985)，见表3。

表3(Table 3)

表3 晚期非小细胞肺癌患者Cox多因素分析结果 Table 3 Cox Multivariate analysis results of advanced nonsmall cell lung cancer patients

表3 晚期非小细胞肺癌患者Cox多因素分析结果 Table 3 Cox Multivariate analysis results of advanced nonsmall cell lung cancer patients

因此，对老年晚期NSCLC患者，如何选择 适当的治疗策略，仍是临床亟待解决的问题。能 否根据患者的临床及实验室特征，采用更合理的 治疗方式，是值得探讨的。有研究认为采用量表 可帮助判断老年患者的体质状况。但存在主观性 强、临床实用性差的缺点。随着基因组学的发 展，根据患者肿瘤不同基因表达状态选择合适的 化疗方案，越来越受到重视。如根据ERCC1基因 表达情况，判断铂类药物化疗疗效，是目前肿瘤 研究的热点之一^{[ 7 ]}。但目前还没有统一量化标准。

HGB是一类红色含铁的携氧蛋白质，是体内 携氧的主要分子。肿瘤组织乏氧是诱导化疗耐药 的重要原因。早在1998 年，Hasenclever等^{[ 8 ]}的研究 表明HGB是晚期霍奇金淋巴瘤患者的独立预后因 素之一。Hoff ^{[ 9 ]}发现HGB与头颈肿瘤患者接受的放射治疗的远期预后相关。在食管鳞癌中，治疗前 HGB也是同步放化疗的预后因素^{[ 10 ]}。Walter 等^{[ 11 ]} 研究发现与血红蛋白正常的患者相比，治疗前血 红蛋白低于11.5 g/ml的直肠癌患者接受术前新辅助 放化疗后，肿瘤组织的退缩率及降期率要低于正 常患者。Holgersson 等^{[ 12 ]}研究了各期NSCLC患者 化疗前的血红蛋白、血小板、白细胞的预后价值 发现，这三种血清标志物均与NSCLC的总体预后 相关。因而自身血红蛋白水平可能与预后相关。

本研究将年龄大于70岁的晚期肺癌患者纳入 研究，虽然贫血组与正常组患者在基线特征、治 疗缓解率、疾病控制率方面差异无统计学意义， 但是正常组患者的总体生存时间更长。且发现 HGB水平不依赖于患者性别、体力状态、临床分 期等，可能是独立的预后因素。本研究结论也受 到Holgersson等^{[ 12 ]}研究结果支持。

乏氧细胞普遍对放、化疗等治疗手段不敏 感，HGB 浓度低的患者治疗效果差，可能与这类 患者肿瘤局部氧浓度低，乏氧细胞数增加有关^{[ 13 ]}。 Kim等^{[ 14 ]}发现：乏氧诱导因子2α（HIF2α）与RAS 协同作用促进肿瘤细胞发生上皮间质变（EMT） 进而促进肿瘤细胞发生浸润、转移。由于本研究 样本量较小，且两组患者不是随机分组，虽然贴 近临床实际，但同样带来选择偏倚等不可避免的 问题。总结起来，本研究对73例大于70岁的晚期 肺癌患者做了分析研究，两组OS 虽不同，但差异 无统计学意义。经Cox分析，HGB是独立预后因 素。因为贫血与预后的相关性难确定，但又有一 定的因果关系，因此需要长期和多中心的研究观 察。